Wie lange sind die ersten exklusiven zielgerichteten Medikamente für Gliompatienten verfügbar? by XIAMEN SPACEGEN CO.,LTDMedicalExpo

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Die Ätiologie von Gliomen ist nach wie vor unklar. Zu den derzeit bekannten Risikofaktoren gehören die Exposition gegenüber hochdosierter ionisierender Strahlung und genetische Mutationen mit hoher Penetranz, die mit seltenen Syndromen in Verbindung gebracht werden. Die Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) (2021) teilt die diffusen astrozytären Gliome bei Erwachsenen anhand des IDH-Status in folgende Kategorien ein: IDH-mutiertes Astrozytom, IDH-mutiertes und 1p/19q-kodiertes Oligodendrogliom und IDH-Wildtyp-Glioblastom. Unter den primären bösartigen Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) hat das Glioblastom (GBM, WHO-Grad IV) mit 46,6 % die höchste Inzidenzrate. IDH-mutierte Gliome weisen ein einzigartiges Stoffwechselprofil auf - insbesondere eine verminderte Glykolyse, ein Stoffwechselmerkmal schnell proliferierender bösartiger Tumoren. Die einzigartigen Stoffwechselwege in IDH-mutierten Gliomen erklären nicht nur das Wesen dieser Krankheit, sondern legen auch nahe, dass gezielte Strategien, die auf das IDH-mutantspezifische Stoffwechselmuster zugeschnitten sind, ein wertvoller Ansatz für die Behandlung von Gliomen sein könnten. Die NCCN-Leitlinien empfehlen Ivosidenib für die Behandlung von Gliomen mit IDH-Mutationen. Darüber hinaus laufen derzeit Versuche mit Medikamenten, die auf mehrere Biomarker abzielen.

Vorasidenib ist eine orale Formulierung, die IDH1/2-Mutationen hemmt und die Blut-Hirn-Schranke durchdringen kann. INDIGO ist eine doppelblinde, klinische Phase-3-Studie, an der insgesamt 331 Patienten mit Gliomen des Grades 2 mit IDH-Mutationen teilnahmen, die allein operiert worden waren und einen Resttumor oder ein Rezidiv aufwiesen. Davon wurden 168 Patienten der Vorasidenib-Gruppe und 163 Patienten der Placebo-Gruppe zugewiesen. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben auf der Grundlage der Bildgebung, sekundäre Endpunkte waren u. a. die Zeit bis zum Eingriff in den Sekundärtumor. Die Patienten der Placebogruppe konnten in die Vorasidenib-Behandlungsgruppe wechseln, sobald ein Fortschreiten der Erkrankung auf der Grundlage der Bildgebung bestätigt wurde. Die Verteilung der Astrozytome und Oligodendrogliome war in den beiden Gruppen ähnlich.

In einem Nachbeobachtungszeitraum von durchschnittlich 14,2 Monaten setzten 226 Patienten (68,3 %) die Behandlung mit Vorasidenib oder Placebo fort. Im Vergleich zur Placebogruppe zeigte die Vorasidenib-Gruppe eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (medianes progressionsfreies Überleben von 27,7 Monaten gegenüber 11,1 Monaten). Darüber hinaus war die Zeit bis zum nächsten Eingriff in der Vorasidenib-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant kürzer. Diese klinische Phase-III-Studie lieferte vielversprechende Ergebnisse und zeigte, dass Vorasidenib das progressionsfreie Überleben von Patienten mit IDH 1/2-mutierten Gliomen des Grades 2 mehr als verdoppeln kann. Die Entwicklung dieser Therapie stellt einen Durchbruch bei der Behandlung von niedriggradigen Gliomen dar und gibt mehr Patienten mit diesen Erkrankungen Hoffnung. Es ist erwähnenswert, dass Vorasidenib von der FDA den Fast-Track-Status erhalten hat und damit möglicherweise die erste zielgerichtete Therapie für niedriggradige Gliome ist. Dr. Rimas V. Lukas, außerordentlicher Professor für Neurologie und Experte für Neuroonkologie an der Northwestern University Feinberg School of Medicine in Chicago, erläuterte die wichtigsten Punkte der Phase-III-Studie INDIGO (NCT04164901), die auf der ASCO-Jahrestagung 2023 vorgestellt wurde. Auf der Grundlage der Studienergebnisse betonte er, dass die Aufnahme von Vorasidenib (AG-881) in das Behandlungsschema für IDH1/2-mutierte Gliome ein praktikabler neuer gezielter Therapieansatz ist.

Derzeit gibt es keine wirksame Therapie für Patienten mit H3K27M-mutierten diffusen Mittelliniengliomen (DMGs). ONC201 hat kürzlich seine Wirksamkeit bei diesen Patienten unter Beweis gestellt. Das kleine Molekül ONC201 ist ein Dopaminrezeptor-D2 (drD2)-Antagonist, der seine Wirksamkeit bei H3K27M-DMGs dadurch entfaltet, dass er integrierte metabolische und epigenetische Wege unterbricht und die pathologische Verringerung von H3K27me3 umkehrt. An der Studie ONC 201-014 (NCT 03416530) nahmen 30 Patienten teil, an der Studie ONC 201-018 (NCT 03134131) 41 Patienten. Zwar gab es Unterschiede in der Gesamtüberlebenszeit zwischen den beiden Studien, doch die mediane Gesamtüberlebenszeit unterschied sich statistisch nicht: 21,7 Monate (n=24) in ONC201-014 und 13,9 Monate in ONC201-018. Auch beim medianen progressionsfreien Überleben (PFS) gab es keinen statistischen Unterschied: 9,4 Monate (n=24) in ONC201-014 und 4,8 Monate in ONC201-018.

Es wurde eine vergleichende Analyse mit historischen Kohorten durchgeführt. (Historische Kontrolldaten stammen aus zuvor veröffentlichten Meta-Analysen von neuen diagnostischen H3K27M-Mutations-DMG-Fällen und Überlebensdaten von rezidivierenden H3K27M-Mutations-DMG-Patienten). Nach Bereinigung um potenzielle Störfaktoren in der multivariaten Cox-Analyse war die Behandlung mit ONC201 immer noch signifikant. Eine Überlebensanalyse, in der nicht rezidivierende DMG-Patienten, die mit ONC201 behandelt wurden, mit öffentlich gemeldeten unbehandelten H3K27M-DMG-Kontrollen verglichen wurden, zeigte eine signifikante Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (mediane Überlebenszeit von 21,7 Monaten für die mit ONC201 behandelte Gruppe ab Diagnose im Vergleich zu 12 Monaten für die historischen Kontrollen, mediane Überlebenszeit von 9,3 Monaten für rezidivierende DMG-Patienten, die mit ONC201 behandelt wurden, im Vergleich zu 8,1 Monaten für die historischen Kontrollen).

Diese umfassende Studie, die klinische, radiologische und molekulare Analysen umfasst, hat die Wirksamkeit von ONC201 bei H3K27M-DMG nachgewiesen und unterstützt ONC201 als Erstlinien-Monotherapie, die die Wirksamkeit von H3K27M-DMG verbessert, indem sie gleichzeitig wichtige Energieproduktionswege hemmt und den pathologischen Abbau von H3K27M umkehrt. Weitere Forschungen werden im Rahmen einer Phase-II-Kombinationsstudie (NCT05009992), einer placebokontrollierten Phase-III-Studie (NCT05580562) und anderen ONC201-verwandten Wirkstoffen (ONC206 und ONC212) durchgeführt, die das Eindringen in das zentrale Nervensystem und/oder die therapeutische Wirkung bei DMG-Patienten verbessern könnten.

Die PTPRZ1-MET-Fusion wird mit dem Fortschreiten von Gliomen von niedrigem zu hohem Grad in Verbindung gebracht und ist ein Ziel des MET-Hemmers Vebretinib. Diese multizentrische, randomisierte, offene, kontrollierte Studie zielt darauf ab, die Sicherheit und Wirksamkeit von Vebreltinib bei Patienten mit sGBM/IDH-mutierten Glioblastomen, die das ZM-Fusionsgen tragen, zu untersuchen. Insgesamt wurden 84 Patienten mit sGBM- oder IDH-mutierten Glioblastomen rekrutiert, die das ZM-Fusionsgen tragen. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip in einem Verhältnis von 1:1 der Vebreltinib- und der Kontrollgruppe (Temozolomid oder Cisplatin in Kombination mit Temozolomid) zugeteilt. Der primäre Endpunkt ist das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Endpunkte sind das progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR). Die Patientenrekrutierung wurde im März 2023 abgeschlossen.

FIREFLY-1 ist eine offene Phase-II-Studie. Die Studienergebnisse zeigen, dass bei 69 pädiatrischen Patienten mit rezidivierendem oder progredientem niedriggradigem Gliom, die BRAF-Mutationen tragen, eine Monotherapie mit Tovorafenib bei 67 % der Patienten zu einer Tumorverkleinerung und bei 17 % der Patienten zu einem vollständigen Verschwinden der Tumore führte. Darüber hinaus wurde bei 26 % der Patienten eine Stabilisierung der Krankheit beobachtet, was zu einer Gesamtrate des klinischen Nutzens von 93 % führte. Die mediane Dauer der Wirksamkeit betrug 16,6 Monate. Diese Daten deuten darauf hin, dass Tovorafenib ein wirksames Medikament für pädiatrische Patienten mit rezidivierenden oder progressiven niedriggradigen Gliomen mit BRAF-Mutationen sein könnte.

Gliome gehen von den Gliazellen des Gehirns aus und sind die häufigsten primären intrakraniellen Tumoren. Die Behandlung von Gliomen umfasst in erster Linie die chirurgische Resektion, kombiniert mit Strahlentherapie, Chemotherapie und anderen umfassenden Behandlungsmethoden. Im Vergleich zu anderen Tumoren hat sich die gezielte Therapie für Gliome nur langsam entwickelt, und derzeit gibt es keine speziell zugelassenen zielgerichteten Medikamente. In den Leitlinien werden auch Breitspektrum-Targets wie NTRK empfohlen. Molekulare Marker haben jedoch bereits eine wichtige Rolle bei der Hilfsdiagnose und Einstufung von Gliomen gespielt, und die Forschung an zielgerichteten Medikamenten hat nie aufgehört. Gliome als eine Art von intrakraniellen Tumoren haben ihre eigenen Merkmale, aber mit dem kontinuierlichen Fortschritt der einschlägigen Forschung in der Zukunft wird man davon ausgehen, dass Gliompatienten bald ihre eigenen zielgerichteten Medikamente haben werden, was neue Veränderungen in den Behandlungsplänen für Gliompatienten mit sich bringen wird.

Progressionsfreies Überleben und Zeit bis zur Sekundärintervention[3]

Überlebensergebnisse von Patienten der H3K27M-DMG-Studie, die mit ONC201 behandelt wurden[4]

Die maximale Veränderung der Tumorgröße eines Patienten kann bewertet werden [6]

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Wie lange sind die ersten exklusiven zielgerichteten Medikamente für Gliompatienten verfügbar?

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