Der Zusammenhang zwischen Schilddrüsenkrebs und dem TERT-Gen

Der Zusammenhang zwischen Schilddrüsenkrebs und dem TERT-Gen

In den letzten Jahren ist die Inzidenz von Schilddrüsenkrebs in vielen Ländern und Regionen der Welt kontinuierlich und schnell angestiegen. Erhebungen zufolge leiden weltweit mehr als 300 Millionen Menschen an Schilddrüsenerkrankungen, wobei die Zahl der weiblichen Patienten die der männlichen um das Achtfache übersteigt und die Prävalenzrate bei Frauen über 40 Jahren bei über 10 % liegt[1]

Abbildung 1 Die zehn häufigsten Krebsarten mit neuen Krebsfällen weltweit im Jahr 2022

Schilddrüsenkrebs ist der häufigste bösartige endokrine Tumor. Je nach Ursprung und Differenzierung des Tumors kann er in differenzierten Schilddrüsenkrebs (DTC), medullären Schilddrüsenkrebs (MTC), schlecht differenzierten Schilddrüsenkrebs (PDTC) und undifferenzierten Schilddrüsenkrebs (ATC) unterteilt werden. Der differenzierte Schilddrüsenkrebs (DTC) wird weiter unterteilt in papillären Schilddrüsenkrebs (PTC) und follikulären Schilddrüsenkrebs (FTC)[2] Je geringer der Differenzierungsgrad des Tumors ist, desto invasiver ist er und desto schlechter ist seine Prognose.

Die verschiedenen Subtypen des Schilddrüsenkrebses weisen unterschiedliche molekulargenetische Merkmale auf. So weist PTC häufig BRAF-Genmutationen auf (siehe "Was Sie über Schilddrüsenkrebs und das BRAF-Gen wissen müssen"); MTC weist häufig RET-Genmutationen auf (siehe "Was Sie über Schilddrüsenkrebs und das RET-Gen wissen müssen"); FTC zeigt häufig PAX8-PPARγ-Fusion oder RAS-Mutationen. Zu den häufigen Genmutationen bei PDTC und ATC gehören TP53, TERT, CDKN2A-RB1 und PTEN.[3-6] Jedes mutierte Gen in diesen Subtypen führt zu einem Verlust der Kontrolle über den Zellzyklus, was zur Karzinogenese führt. Von diesen Mutationen kann man jedoch sagen, dass die Mutation des TERT-Gens diesen Kontrollverlust noch verstärkt, indem sie die intrinsischen Alterungsbarrieren beseitigt und den Zellen dadurch eine unbegrenzte Lebensdauer verleiht. Untersuchungen zeigen, dass die Häufigkeit von TERT-Genmutationen bei DTC 10 % bis 15 %, bei PDTC und ATC 40 % bis 45 % beträgt, während sie bei gutartigen Knoten selten sind[3]. Daher ist das TERT-Gen ein wichtiger Tumormarker für die Diagnose und die Beurteilung der Aggressivität von Schilddrüsenkrebs.

Das TERT-Gen befindet sich auf dem Chromosom 5p15.33, enthält 16 Exons und 15 Introns und kodiert die Telomerase-Reverse-Transkriptase, die eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Telomer-Stabilität, der Genom-Integrität, der langfristigen Zellaktivität und der unbegrenzten Proliferationsfähigkeit von Tumorzellen spielt[7]. Sie bildet die Telomerase zusammen mit der Telomerase-RNA-Komponente (TERC), die für die Aufrechterhaltung der Telomer-Länge und die Bestimmung der Telomerase-Aktivität entscheidend ist. In normalen Zellen ist die Telomeraseaktivität in der Regel streng reguliert, mit niedrigen Werten in den meisten Geweben und nur in einigen wenigen Zellen wie Keimzellen und hämatopoetischen Stammzellen vorhanden und stark reguliert. In Tumorzellen weisen jedoch über 90 % eine Überexpression der Telomerase auf, die die Aufrechterhaltung oder Verlängerung der Telomere ermöglicht, was zu bösartiger Vermehrung und Unsterblichkeit führt.[8] Die Aktivierung von TERT ist in erster Linie auf Mutationen in der Promotorregion zurückzuführen, wobei die C228T-Punktmutation stromaufwärts der TERT-Transkriptionsstartstelle und die C250T-Punktmutation die häufigsten sind. Bei Schilddrüsenkrebs ist die C228T-Mutation häufiger als die C250T-Mutation, und die beiden schließen sich gegenseitig aus[9]. Mutationen des TERT-Promotors können die TERT-Transkription erhöhen, aber die Expression wird durch ETS-Transkriptionsfaktoren reguliert, von denen das GA-bindende Protein A (GABPA) und das GA-bindende Protein B (GABPB) die engsten Verwandten sind. Studien haben gezeigt, dass TERT-Promotor-Mutationen neue ETS-Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen erzeugen, an denen der GABPA-GABPB-Komplex typischerweise als Heterotetramer an die ETS-Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen bindet, wodurch die TERT-Transkription und die Telomerase-Aktivierung gefördert und die Tumorinitiation und -progression erleichtert werden[10] ETS-Transkriptionsfaktoren, insbesondere GABPA oder GABPB1, wurden als neue Ziele für die Krebstherapie vorgeschlagen.

Abbildung 3 Der krebserregende Mechanismus des TERT-Gens

01. TERT-Promotor-Mutationen und Prognose bei Schilddrüsenkrebs

In einer Studie wurden das Gesamtüberleben und das krankheitsfreie Überleben von 93 Patienten mit papillärem Schilddrüsenkarzinom (PTC) verglichen, die entweder den Wildtyp (wt) oder den Mutationstyp (mt) des TERT-Promotors aufwiesen. Die Ergebnisse zeigten, dass das Gesamtüberleben und das krankheitsfreie Überleben bei Patienten mit mt-TERT signifikant verkürzt waren. Dieses Ergebnis wurde durch eine Studie aus der TCGA-Kohorte weiter bestätigt. Zahlreiche klinische Studien haben einen starken Zusammenhang zwischen TERT-Promotor-Mutationen und fortgeschrittener oder fortschreitender Erkrankung gezeigt, was sich erheblich auf die Prognose oder Sterblichkeitsrate von Schilddrüsenkrebspatienten auswirkt [11].

Abbildung 4 TERT-Gen-Promotor-Mutation und Prognose

02. Synergistische Wirkung von TERT und BRAF V600E-Mutation

Liu et al. fanden heraus, dass der Transkriptionsfaktor FOS durch den BRAF V600E-vermittelten MAPK-Signalweg phosphoryliert und aktiviert werden kann und sich mit GABPB verbindet, um dessen Expression zu erhöhen. Dies führt zu einer verstärkten Bildung des GABPA-GABPB-Komplexes, der sich an den mutierten TERT-Promotor bindet und TERT aktiviert. Dies erklärt auch, warum Mutationen im TERT-Promotor bei PTC häufig mit BRAF-V600E-Mutationen koexistieren und das Vorhandensein dieser beiden Mutationen mit erhöhter Invasivität, Lymphknoten- und Fernmetastasen, Tumorrezidiven und Sterblichkeitsraten assoziiert ist [12].

Abbildung 5 Onkogenes Zusammenwirken von TERT-Promotor und BRAF-V600E-Mutation

03. TERT-Promotor-Mutation und Behandlung

Radioaktives 131I ist eine wichtige adjuvante Therapie bei Schilddrüsenkrebs, die das Wiederauftreten des Tumors verringern und das Überleben verlängern kann. Radiojodresistenz ist jedoch auch ein Phänomen, das klinisch auftreten kann und auf ein schlechtes Ansprechen der Patienten auf die Therapie mit radioaktiven Isotopen hinweist. In zahlreichen Studien wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von TERT-Promotor-Mutationen und einer verminderten 131I-Aufnahme oder Jodresistenz festgestellt. Daher können TERT-Promotor-Mutationen als frühe prädiktive Faktoren für eine Radiojodresistenz dienen. Wenn TERT-Promotor-Mutationen mit BRAF-V600E-Doppelmutationen kombiniert werden, deutet dies auf eine Unempfindlichkeit gegenüber Radiojod und eine schlechte Wirksamkeit der Isotopentherapie hin, während Studien gezeigt haben, dass eine kombinierte Behandlung mit BRAF-V600E- und MEK-Inhibitoren eine bessere Wirksamkeit aufweist und eine präventive Halslymphknotendissektion durchgeführt werden kann, um die Heilungsraten zu verbessern.[14-15] Da TERT-Promotor-Mutationen zu einer Telomerase-Aktivierung führen, die wiederum das Auftreten und die Entwicklung von Schilddrüsenkrebs begünstigt, ist die Hemmung der Telomerase-Aktivität ebenfalls eine potenzielle Behandlungsoption. Imetelstat (GRN163L), ein Telomerase-Hemmer, hemmt nachweislich die Telomerase-Aktivität in verschiedenen bösartigen Zellen und ist der einzige Telomerase-Hemmer, der in klinische Studien aufgenommen wurde[16]. GRN163L hat sich bei der Behandlung von myeloproliferativen Tumoren als sehr wirksam erwiesen, und seine Anwendung bei der Behandlung von Schilddrüsenkrebs mit GRN163L dürfte ebenfalls eine wirksame Behandlungsmethode sein, wobei sogar die Erforschung einer kombinierten Behandlung mit BRAF-Inhibitoren eine vielversprechende Behandlungsoption darstellt[17].

Abbildung 6 Zusammenhang zwischen TERT/BRAF-Mutationen und dem Ansprechen auf eine Therapie mit radioaktivem Jod

TERT spielt eine entscheidende Rolle bei der Tumorprogression und der Verschlechterung der Prognose. Die potenziellen klinischen Anwendungen der TERT-Expression und der Telomerase-Aktivierung bzw. der Hemmung der Telomerase-Aktivität stehen bei vielen Krebsbehandlungsstrategien im Vordergrund. TERT-Promotor-Mutationen dienen als spezifische Marker für die Diagnose und Prognose von Schilddrüsenkrebs. In Kombination mit der BRAF-V600E-Mutation oder anderen genetischen Markern (wie RAS-Mutationen) können sie dazu beitragen, Fehldiagnosen von Schilddrüsenkrebs zu vermeiden, die Prognose der Patienten besser einzuschätzen und Behandlungsoptionen vorzuschlagen.

Quellenangaben:

[1] IARC Global Cancer Burden Data 2022.

[2] Leitlinien zur Diagnose und Behandlung von Schilddrüsenkrebs (Ausgabe 2022).

[3] Expertenkonsens über Gentests und klinische Anwendungen von Schilddrüsenkrebs in Guangdong (Ausgabe 2020).

[4] Expertenkonsens über Gentests für Schilddrüsenkrebs und klinische Anwendungen (Ausgabe 2021).

[5] Expertenkonsens zur Diagnose und Behandlung des undifferenzierten Schilddrüsenkarzinoms (Ausgabe 2023).

[6] J Clin Invest 2016,126:1052-66.

[7] Science 2013,339:957-959.

[8] Life Sci,2020,257:118115.

[9] Endocr Relat Cancer. (2016) 23:R143-55.

[10] Blood Cells Mol Dis 2004;32:143-54.

[11] Annals of Translational Medicine, 2020, 8(19).

[12] Nat Commun 2018;9:579.

[13] J Nucl Med 2017;58:258-65.

[14] Endocrinol Metab Clin North Am, 2019,48(1):109-124.

[15] Proc Natl Acad Sci U S A 2020,117:15846-51.

[16] Curr Top Med Chem 2020,20:410-32.

[17] Biochem Biophys Res Commun 2020,527:425-31.

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