Ein Artikel zum Verständnis der Fortschritte bei der Behandlung von Lungenkrebs im Frühstadium - gezielte Therapie vs. Immuntherapie - Xiamen, Fujian, China

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In der klinischen Praxis ist die häufigste Behandlung des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) im Frühstadium die chirurgische Behandlung. Der Bedarf an adjuvanter und neoadjuvanter Therapie in dieser Bevölkerungsgruppe ist jedoch noch nicht vollständig gedeckt. Angesichts des erheblichen Risikos eines postoperativen Rezidivs und des Todes besteht die dringende Notwendigkeit, die Behandlungsergebnisse bei resezierbarem NSCLC zu verbessern. Die herkömmliche Chemotherapie hat bei der adjuvanten und neoadjuvanten Therapie des NSCLC nur einen begrenzten Nutzen gezeigt, mit einem Anstieg der 5-Jahres-Überlebensrate um 5,4 % bzw. 5 %. In den letzten Jahren hat die rasche Entwicklung der zielgerichteten Therapie und der Immuntherapie die Überlebenschancen von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC erheblich verbessert. Auf der Grundlage dieses Fortschritts ist ihre Anwendung bei NSCLC-Patienten im Frühstadium zu einer heißen Forschungsrichtung geworden.

Im Jahr 2020 wurde in der ADAURA-Studie das Erreichen des primären Endpunkts des krankheitsfreien Überlebens (Disease-Free Survival, DFS) bekannt gegeben. Osimertinib als adjuvante Therapie wurde im Dezember 2020 von der US Food and Drug Administration (FDA) und im April 2021 von der National Medical Products Administration (NMPA) zugelassen. Im Jahr 2023 zeigte die ADAURA-Studie die erfolgreiche Umwandlung des DFS-Vorteils in einen Vorteil für das Gesamtüberleben (OS) und wurde im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht. Bei Patienten mit einer Erkrankung im Stadium II-IIIA betrug die mediane Nachbeobachtungszeit in der Osimertinib-Gruppe 59,9 Monate und in der Placebo-Gruppe 56,2 Monate, mit 5-Jahres-OS-Raten von 85% bzw. 73% und einer Hazard Ratio (HR) von 0,49 (95,03% CI, 0,33-0,73, P＜0,001). Bei Patienten mit einer Erkrankung im Stadium II-IIIA betrug die mediane Nachbeobachtungszeit in der Osimertinib-Gruppe 60,4 Monate und in der Placebo-Gruppe 59,4 Monate, mit 5-Jahres-OS-Raten von 88 % bzw. 78 % und einer Hazard Ratio (HR) von 0,49 (95,03 % KI, 0,34-0,70, P＜0,001). Eine Subgruppenanalyse zeigte auch Vorteile unabhängig von einer vorangegangenen adjuvanten Chemotherapie (OS-HRs waren 0,49 bzw. 0,47). Dies bestätigt erneut, dass Osimertinib als postoperative adjuvante Therapie den "Goldstandard" für die Behandlung von EGFR-Mutations-positiven NSCLC-Patienten verdient hat.

ALINA ist eine internationale, multizentrische, offene, randomisierte, klinische Studie der Phase III, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Alectinib im Vergleich zu einer platinbasierten Chemotherapie als adjuvante Therapie bei ALK-positiven NSCLC-Patienten im Frühstadium untersuchen soll. Es ist auch die weltweit erste und derzeit einzige klinische Phase-III-Studie, die einen Vorteil für das krankheitsfreie Überleben (DFS) bei ALK-positiven Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im Frühstadium zeigt, die eine postoperative adjuvante Therapie erhalten.

In der II-IIIA-Population betrug die mediane Nachbeobachtungszeit in der Alectinib-Gruppe 27,9 Monate (gegenüber 27,8 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe), wobei in der Alectinib-Gruppe im Vergleich zur Chemotherapie-Gruppe ein signifikanter DFS-Vorteil beobachtet wurde (HR 0,24; 95% CI 0,13-0,45; P<0,0001). In der ITT-Population betrug die mediane Nachbeobachtungszeit für Alectinib 27,8 Monate (gegenüber 28,4 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe), und auch hier wurde in der Alectinib-Gruppe ein DFS-Vorteil beobachtet (HR 0,24; 95% CI 0,13-0,43; P<0,0001), was auf eine 76%ige Verringerung des Risikos eines Rezidivs oder Todes durch die adjuvante Therapie mit Alectinib hinweist.

CheckMate-816 ist die erste klinische Phase-III-Studie zur neoadjuvanten Immuntherapie, an der 358 Patienten mit NSCLC im Stadium IB (≥4cm) bis ⅢA teilnehmen. Auf der Jahrestagung 2021 der American Association for Cancer Research (AACR) wurden die Daten zu einem der wichtigsten Endpunkte der Studie, der pathologischen vollständigen Ansprechrate (pCR), bekannt gegeben. Die Ergebnisse zeigten, dass im Vergleich zur neoadjuvanten Chemotherapie allein die neoadjuvante Nivolumab-Behandlung plus Chemotherapie die pCR-Rate der Patienten signifikant verbesserte (24,0 % vs. 2,2 %, P <0,0001). Auf der AACR-Jahrestagung 2022 wurden die EFS-Ergebnisse von CheckMate-816 bekannt gegeben: im Vergleich zur Chemotherapie allein verbesserte Nivolumab plus Chemotherapie das EFS der Patienten signifikant (medianes EFS: 31,6 Monate vs. 20,8 Monate, HR=0,63, p=0,0052). Auf der ELCC-Tagung 2023 wurde die 3-Jahres-Nachbeobachtung der CheckMate-816-Studie aktualisiert: Das mediane EFS in der Nivolumab-plus-Chemotherapie-Versuchsgruppe war immer noch nicht erreicht, während es in der Chemotherapie-Kontrollgruppe 21,1 Monate betrug (HR=0,68), mit 3-Jahres-EFS-Raten von 57 % bzw. 43 % für die Nivolumab-plus-Chemotherapie- und die Chemotherapie-allein-Gruppe. Mit zunehmender Nachbeobachtungszeit trennten sich die OS-Kurven der Nivolumab-plus-Chemotherapie-Gruppe und der Gruppe mit alleiniger Chemotherapie zunehmend, und der Median des OS war für beide Gruppen noch nicht erreicht (HR=0,62, p=0,0124), wobei die 3-Jahres-OS-Rate in der Nivolumab-plus-Chemotherapie-Gruppe um 14 % anstieg.

KEYNOTE-671 ist derzeit die einzige frühe NSCLC-Studie mit statistischer Signifikanz, die OS und EFS als duale primäre Endpunkte aufweist und bei beiden Endpunkten positive Ergebnisse erzielt. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 36,6 Monaten verbessert Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie als neoadjuvante Therapie, gefolgt von einer adjuvanten Monotherapie, das OS der Patienten signifikant: Im Vergleich zur Kontrollgruppe hatten die Patienten in der Pembrolizumab-Behandlungsgruppe unabhängig von der PD-L1-Expression ein um 28 % verringertes Sterberisiko (HR=0.72, 95% CI, P=0,00517), und das mediane OS in der Pembrolizumab-Gruppe wurde noch nicht erreicht, mit einer 3-Jahres-OS-Rate von 71,3%, verglichen mit 52,4 Monaten bzw. 64,0% in der Kontrollgruppe. Im Vergleich zu Placebo ± Chemotherapie zeigte die Pembrolizumab-Gruppe einen Anstieg des mEFS um fast zweieinhalb Jahre (47,2 Monate vs. 18,3 Monate, HR=0,59). Die 3-Jahres-EFS-Raten in den beiden Gruppen betrugen 54,3 % und 35,4 % [9].

Aus dem Blickwinkel klinischer Studien in Kombination mit einer adjuvanten Immuntherapie könnte ein früher Beginn der Immuntherapie bei resektablen NSCLC-Patienten, gefolgt von einer fortgesetzten Immuntherapie nach der Operation, möglicherweise einen größeren Nutzen für die Patienten bringen. Darüber hinaus zeigen Patienten, die eine pCR erreichen, unter dem Gesichtspunkt des pathologischen Ansprechens bessere prognostische Ergebnisse.

Die postoperative adjuvante Therapie ist eine wichtige Behandlungsmodalität zur Verringerung von Rezidiven, zur Verlängerung der Überlebenszeit und zur Verbesserung der Lebensqualität bei Patienten mit NSCLC-Tumoren im frühen bis mittleren Stadium nach vollständiger Resektion. Von der klassischen postoperativen adjuvanten Chemotherapie bis hin zur adjuvanten zielgerichteten EGFR-TKI-Therapie, die durch Studien wie ADAURA und ADJUVANT etabliert wurde, hat die adjuvante Therapie für Patienten mit NSCLC im frühen bis mittleren Stadium zunehmend klinische Vorteile gebracht. Nach den derzeitigen Erkenntnissen wird für NSCLC-Patienten im frühen bis mittleren Stadium ein EGFR-Genmutationstest empfohlen, und die Strategien für die adjuvante Therapie sollten auf der Grundlage des EGFR-Mutationsstatus und des Tumorstadiums festgelegt werden.

Die Immuntherapie wurde bei perioperativen Lungenkrebspatienten eingesetzt, wobei mehrere Studien positive Ergebnisse lieferten und entsprechende Indikationen zugelassen wurden. Viele Fragen bleiben jedoch unbeantwortet, z. B. welche NSCLC-Patienten von einer perioperativen Immuntherapie profitieren können und ob die PD-L1-Expressionshöhe der beste oder einzige Indikator für den Nutzen ist - all diese Fragen sind derzeit nicht bekannt und müssen weiter untersucht werden.

Zielgerichtete Therapien und Immuntherapien, die bei Lungenkrebspatienten im Frühstadium angewandt werden, haben greifbare Vorteile gebracht, aber es ist wichtig zu erkennen, dass es in der klinischen Praxis noch viele Fragen gibt, die einer weiteren Erforschung bedürfen. Wir freuen uns auf aktuelle und künftige Forschungsanstrengungen, um die Behandlungsstrategien weiter zu optimieren, den klinischen Nutzen für Patienten mit resezierbarem NSCLC im frühen bis mittleren Stadium zu erhöhen und die Heilung der Patienten zu erreichen.

Ein Artikel zum Verständnis der Fortschritte bei der Behandlung von Lungenkrebs im Frühstadium - gezielte Therapie vs. Immuntherapie

DFS-K-M-Kurve für Patienten im Stadium II-IIIA

DFS-K-M-Kurve für ITT-Population (Patienten im Stadium IB-IIIA)

Zusammenfassung der perioperativen Immuntherapieforschung

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Ein Artikel zum Verständnis der Fortschritte bei der Behandlung von Lungenkrebs im Frühstadium - gezielte Therapie vs. Immuntherapie

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