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Es werden neue Ziele entdeckt

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Es werden neue Ziele entdeckt

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Hintergrund

Die Behandlung von soliden Tumoren ist in die Ära der zielgerichteten Therapie und der Immuntherapie eingetreten, wobei sowohl im Inland als auch auf internationaler Ebene kontinuierlich Breitspektrum-Inhibitoren zugelassen werden. Der Nachweis von molekularen Markern, die auf die Wirksamkeit von zielgerichteten Breitbandtherapien und Immuntherapien hinweisen, ist besonders wichtig geworden. Mit dem Beginn der Ära der Präzisions-Tumorbehandlung können die herkömmlichen pathologischen Diagnosemethoden den klinischen Anforderungen nicht mehr gerecht werden. Sowohl in nationalen als auch in internationalen Leitlinien und Konsensen wird der Wert umfassender molekularer Tests auf der Grundlage der Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) als Richtschnur für die klinische Behandlung anerkannt. Eine umfassende und genaue Diagnose von Tumorgenen ist zu einer Voraussetzung für die klinische Diagnose und Behandlung geworden.

Untersuchungen am Beispiel des Adenokarzinoms der Lunge zeigen [1], dass etwa zwei Drittel der Lungenkrebse identifizierbare Treibergenmutationen aufweisen. Lungenkrebspatienten mit Driver-Gen-Mutationen haben, wenn sie eine entsprechende zielgerichtete Therapie erhalten, eine längere Überlebenszeit als Patienten ohne Genmutationen. Darüber hinaus haben Lungenkrebspatienten mit Treibergenmutationen, die eine zielgerichtete Präzisionsbehandlung erhalten, eine längere Überlebenszeit als Patienten, die keine zielgerichtete Behandlung erhalten.

Anmerkung: Mediane Gesamtüberlebenszeit (95% CI): Karzinogener Treiber + keine gezielte Behandlung, 2,38 (1,81-2,93); Karzinogener Treiber + gezielte Behandlung, 3,49 (3,02-4,33); Kein kanzerogener Treiber, 2,08 (1,84-2,46).

Mit der Entwicklung neuer Zielmoleküle und neuer Medikamente werden in Zukunft mehr Patienten die Möglichkeit haben, neue zielgerichtete Behandlungsoptionen mit besserer Wirksamkeit und weniger Nebenwirkungen zu wählen.

KRAS-G12D

Die KRAS-G12D-Mutation weist die höchste Mutationsrate bei Adenokarzinomen der Lunge (LUAD), duktalen Adenokarzinomen der Bauchspeicheldrüse (PDAC) und kolorektalen Karzinomen (CRC) auf. Die häufigste KRAS-Mutation bei menschlichen Krebserkrankungen ist KRAS-G12D mit einer Mutationshäufigkeit von etwa 33 %, und es ist die häufigste KRAS-Allelmutation bei PDAC (46 %). Mit der Einführung von MRTX1133 wurde die Entwicklung von niedermolekularen Hemmstoffen, die direkt auf KRAS-G12D abzielen, möglich.

▲Verteilung von KRAS-Allelen in ausgewählten Tumorarten

Klassifizierung von KRAS-G12D-Inhibitoren[2]

Die KRAS-G12D-Mutation, die den höchsten Anteil an den RAS-Mutationen hat, wird häufig in bösartigen soliden Tumoren gefunden. Derzeit fehlt es jedoch an wirksamen Hemmstoffen. Die vorhandenen präklinischen Inhibitoren können grob in Peptid- und Nicht-Peptid-Klassen eingeteilt werden. Peptid-Inhibitoren stehen vor Herausforderungen wie schlechter Membranpermeabilität und arzneimittelähnlichen Eigenschaften. Andererseits wurden bei der Entwicklung von niedermolekularen Hemmstoffen aus der Kategorie der Nicht-Peptide erhebliche Fortschritte erzielt.

▲Klassifizierung und Merkmale von KRAS-G12D-Inhibitoren

NRG1

[3] NRG1 ist ein Ligand, der an HER3 bindet und häufig bei Lungenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und anderen Krebsarten fusioniert ist. NRG1-Rearrangements wurden auch bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs gefunden, was zu einer erhöhten NRG1-Expression führt, was auf eine krebserregende Rolle von NRG1 hindeutet. Darüber hinaus treten NRG1-Fusionen häufig bei Nierenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Gallenblasenkrebs, Blasenkrebs, Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs sowie Sarkomen und neuroendokrinen Krebsarten und anderen bösartigen Erkrankungen auf.

▲NRG1-Fusionspartnergene in Tumoren verschiedener Organe entdeckt[4]

MCLA-128: Bei 79 auswertbaren Patienten schrumpfte der Tumor bei 70 % der Patienten nach der Grundbehandlung[5].

Die FDA hat Zenocutuzumab (MCLA-128) den Status eines Therapiedurchbruchs für den potenziellen therapeutischen Einsatz bei Patienten mit inoperablem oder metastasierendem NRG1-fusionspositivem Bauchspeicheldrüsenkrebs im Spätstadium zuerkannt, bei denen nach einer vorherigen systemischen Therapie ein Fortschreiten der Erkrankung eingetreten ist oder keine zufriedenstellenden Alternativen zur Verfügung stehen.

Die auf der ASCO-Jahrestagung 2022 vorgestellten Daten zeigten, dass bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,3 Monaten die objektive Ansprechrate (ORR) durch Zenocutuzumab 34% (95% CI, 24%-46%) betrug, wobei bei bis zu 70% der Patienten eine Tumorschrumpfung auftrat. Bei Patienten mit duktalem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) lag die ORR bei 42% (95% CI, 20%-67%).

Trop-2

Trop-2 ist auch ein ungünstiger prognostischer Marker bei verschiedenen soliden Tumoren wie Brustkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs, Leberzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle. Insbesondere steht die Überexpression von Trop-2 in signifikantem Zusammenhang mit der Prognose von weiblichen reproduktiven und gastrointestinalen Tumoren.

Trodelvy (Sacituzumab Govitecan) ist das erste und derzeit einzige zugelassene Trop-2-gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das auf den Markt gebracht wurde. Es wird bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs eingesetzt, und es wurden experimentelle Ergebnisse zum Vergleich von Trodelvy mit einer Monotherapie-Chemotherapie berichtet [6].

SG wird derzeit in mehreren klinischen Studien zu soliden Tumoren getestet：

▲Repräsentative klinische Studien zu SG[7]

TROPION-Lung08: Phase-III-Studie zu Datopotamab-Deruxtecan + Pembrolizumab als Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem NSCLC: Die objektive Ansprechrate (ORR) von Dato-DXd in Kombination mit Pembrolizumab als Erstlinienbehandlung liegt bei 62 % (8/13 Patienten), die Krankheitskontrollrate bei 100 % [8].

▲TROPION-Lung08 Studiendesign

Zusammenfassung der verwandten Prüfpräparate:

HER3

HER3 ist das dritte Mitglied der HER-Familie, nach EGFR (auch als HER1 bekannt) und HER2. Die Überexpression von HER3 dient als Umgehungsmechanismus für verschiedene zielgerichtete Therapien und trägt zur Resistenz gegen verschiedene Behandlungsmittel bei. Das Interesse an einer gezielten Bekämpfung von HER3 hält an, und es werden immer wieder neue Mechanismen und Behandlungsstrategien entwickelt, die auf HER3 abzielen, darunter HER3-gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs), die in einem breiten Spektrum der Krebsforschung aktiv untersucht werden [9].

▲ADC-Arzneimittelforschung im Überblick

Zusammenfassung

Neben den oben genannten neuen Zielmolekülen gibt es noch viele andere wichtige Zielmoleküle, die für die Entwicklung von Breitband-Krebsmedikamenten genutzt werden können, wobei jeweils unterschiedliche Forschungsfortschritte erzielt werden. Mit den kontinuierlichen Aktualisierungen und Entwicklungen in der Molekulardiagnostik werden die Optionen für zielgerichtete Therapien möglicherweise umfassender werden und Krebspatienten kontinuierlich neue Behandlungsmöglichkeiten bieten. Es wird erwartet, dass dies eine der wichtigsten zukünftigen Richtungen in der Krebsbehandlung sein wird.

Referenzen

[1]Kris MG, et al. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998-2006.

[2]Aktueller Forschungsstand zu KRAS-gerichteten G12D-Inhibitoren

[3]www.oncokb.org/gene/NRG1

[4]Genes Chromosomes Cancer. 2021;60:474-481

[5]https://www.onclive.com/view/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-to-zenocutuzumab-for-nrg1-pancreatic-cancer

[6]Offizielle Website der FDA

[7]doi.org/10.1016/j.bbcan.2023.188902

[8]Future Oncol. (2023) 19(21), 1461-1472

[9]Clin Cancer Res 2021;27:3528-39

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