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Erforschung der molekularen Klassifizierung von Endometriumkrebs für die Immuntherapie bei Patientinnen im fortgeschrittenen Stadium.

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Erforschung der molekularen Klassifizierung von Endometriumkrebs für die Immuntherapie bei Patientinnen im fortgeschrittenen Stadium.

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01

Hintergrund

In den letzten zehn Jahren hat die Entwicklung eines molekularen Klassifikationssystems einen bedeutenden Fortschritt bei der Diagnose und Behandlung von Endometriumkrebs gebracht. Molekulare Merkmale tragen zum Verständnis des Rezidivrisikos und der Überlebensaussichten bei. Durch den Einsatz molekularer Nachweismethoden wird das Endometriumkarzinom in vier verschiedene molekulare Kategorien eingeteilt: POLE ultramutierter Typ (POLEmut), Mikrosatelliteninstabilität oder Mismatch-Reparatur-defizienter Typ (MSI-H oder MMRd), unspezifisches molekulares Profil (NSMP) und p53 abnormaler Typ (p53abn). Jede Kategorie entspricht einer anderen Prognose, wobei POLEmut im Allgemeinen die beste Prognose hat, p53abn die schlechteste und die beiden anderen Kategorien eine mittlere Prognose aufweisen. Die molekulare Klassifizierung wurde in die klinischen Leitlinien (NCCN, CSCO usw.) und das neueste FIGO-Staging aufgenommen. Zu den Nachweismethoden der molekularen Klassifikation gehören NGS (umfassende Typisierung), Immunhistochemie (MMR-Protein, p53-Protein), Sanger-Sequenzierung (POLE-Hotspot-Mutationen) und Fragmentanalyse (MSI). Unabhängig von der Nachweismethode hat jede ihre eigenen einzigartigen Vorteile.

Verfahren zum Nachweis der molekularen Klassifizierung von Endometriumkrebs[1]

Anteil und prognostische Merkmale von Patientinnen mit verschiedenen Untergruppen

Sowohl MMR als auch MSI sind Biomarker für die Vorhersage der Wirksamkeit einer Immuntherapie. Daher empfehlen die NCCN-Leitlinien den Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren als Einzelwirkstoff bei rezidivierendem Endometriumkarzinom mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (MMRd). Die Wirksamkeit der Immuntherapie als Einzelwirkstoff bei MMRd-Endometriumkarzinom ist jedoch nicht "bemerkenswert", mit einer durchschnittlichen Gesamtansprechrate (ORR) von nur 45 %.

Zusammenfassung der Daten aus verschiedenen Studien

02

Fortgeschrittenes und rezidivierendes Endometriumkarzinom - Erstlinienbehandlung - neue Forschung

Auf dem diesjährigen ESMO untersuchten die Studien GY018 und RUBY neue Behandlungsansätze für die Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom. Die beiden Studien hatten leicht unterschiedliche Patientenpopulationen. In die GY018-Studie wurden Patientinnen mit messbarem Stadium III/IVA oder messbarem/unmessbarem Stadium IVB oder rezidivierendem Endometriumkarzinom aufgenommen. Im Gegensatz dazu wurden in die RUBY-Studie Patientinnen mit messbaren Läsionen in den Stadien IIIA-IIIC1 bei der Erstbehandlung, mit nicht auswertbaren Läsionen bei der Erstbehandlung von Krebssarkomen, klarzelligen Karzinomen oder gemischter Histologie sowie mit Stadien IIC2-IV ohne auswertbare Läsionen oder rezidivierendem Endometriumkrebs aufgenommen.

In der GY018-Studie betrug die mediane Nachbeobachtungszeit in der dMMR-Kohorte (Mismatch-Reparatur-defizient) zum Zeitpunkt der Datenanalyse 12 Monate. Die progressionsfreie Überlebensrate (PFS) betrug 74 % in der Pembrolizumab-Monotherapiegruppe gegenüber 38 % in der Placebogruppe. Das mediane PFS wurde in der Pembrolizumab-Gruppe nicht erreicht (NR), während es in der Placebogruppe 7,6 Monate betrug. Die Pembrolizumab-Monotherapie verringerte das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung und des Todes um 70 % (HR 0,30; 95% CI, 0,19-0,48; P<0,001).

In der pMMR-Kohorte (mismatch repair-proficient) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,9 Monaten betrug das mediane PFS 13,1 Monate gegenüber 8,7 Monaten in der Pembrolizumab-Monotherapie- bzw. Placebogruppe. Die Pembrolizumab-Monotherapie verringerte das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung und des Todes um 46% (HR 0,54; 95% CI, 0,41-0,71; P<0,001).

Ergebnis der GY018-Studie[2]

Aus Sicht der RUBY-Forschung liegt die PFS-Rate in der dMMR/MSI-H-Warteschlange in der Dostarlimab-Gruppe bei 61,4 % und in der Placebo-Gruppe bei 15,7 % (Stand der Datenanalyse). Dostarlimab senkt das Risiko des Fortschreitens der Krankheit und des Todes bei den Patienten um 72 % (HR 0,28; 95% CI, 0,16-0,50; P<0,001); die OS-Raten liegen bei 83,3 % gegenüber 58,7 %, und Dostarlimab senkt das Risiko des Todes der Patienten um 70 % (HR 0,30; 95% CI, 0,33-0,70).

In der pMMR-Warteschlange liegen die medianen PFS-Raten für die beiden Gruppen bei 28,4 % bzw. 18,8 %, und Dostarlimab verringert das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung und des Todes der Patienten um 24 % (HR 0,76; 95 % CI, 0,59-0,98); die OS-Raten liegen bei 67,7 % bzw. 55,1 %, und Dostarlimab verringert das Risiko des Todes der Patienten um 27 % (HR 0,73; 95 % CI, 0,52-1,02).

Ergebnis der RUBY-Studie[3]

Ergebnis der RUBY-Studie[3]

Es besteht jedoch noch Unklarheit darüber, ob auch Patienten mit anderen Subtypen von einer Immuntherapie profitieren können. Daher wurden in der RUBY-Studie auch Patienten mit anderen Subtypen weiter untersucht. Im ersten Teil der RUBY-Studie wurde eine molekulare Klassifizierung anhand der Ergebnisse der Ganz-Exom-Sequenzierung (WES) aller eingeschlossenen Patienten vorgenommen. Die Analyse wurde bei 400 von 494 Patienten (400/494) durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Patienten in der POLE-Mutationsuntergruppe eine gute Prognose ohne Rezidiv oder Tod hatten, was darauf hindeutet, dass eine Beobachtung in Betracht gezogen werden könnte. In der dMMR/MSI-H-Untergruppe verbesserte die Immuntherapie das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) signifikant und reduzierte das Rezidiv- und Sterberisiko um etwa 70 %. Auch in der Untergruppe mit P53-Mutationen verbesserte die Immuntherapie das PFS und OS signifikant. In der NSMP-Untergruppe (unspezifisches molekulares Profil) war der Einfluss der Immuntherapie auf PFS und OS nicht signifikant. Ausgehend von den klinischen Ergebnissen der RUBY-Studie können Patienten mit dMMR/MSI-H und P53-Mutationen im Spätstadium, bei Rezidiven und Metastasen von einer Immuntherapie profitieren, während die Vorteile für andere Subtypen nicht signifikant sind.

PFS nach molekularer Klassifikation[4-5]

OS nach molekularer Klassifikation[4-5]

03

Zusammenfassung

Die Immuntherapie spielt beim Endometriumkarzinom eine immer wichtigere Rolle und bietet zahlreiche entscheidende Möglichkeiten für die Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom. Bei MSI-H/dMMR-Endometriumkarzinom-Patientinnen verbessert die Immuntherapie die Präzision der Endometriumkarzinom-Behandlung. Bei MSS/pMMR-Endometriumkrebspatientinnen sichert die Immuntherapie in Kombination mit anderen Behandlungen die Behandlungschancen für mehr Patientinnen und eröffnet neue Wege in der Behandlung. In Zukunft könnten neue Biomarker wie TMB weitere Möglichkeiten für die Immuntherapie bei Endometriumkrebs eröffnen. Mit der weit verbreiteten Erforschung von Immuntherapie, zielgerichteter Therapie und anderen Ansätzen bei gynäkologischen Tumoren verändert der Trend zu präziser und individualisierter Behandlung die Landschaft der Diagnose und Behandlung von gynäkologischen Tumoren. Es ist davon auszugehen, dass die gynäkologische Diagnose und Behandlung in naher Zukunft weiter optimiert und verbessert wird, um weitere Durchbrüche bei der Diagnose und Behandlung von Endometriumkrebs zu erzielen.

Referenzen

[1]NCCN-Leitlinien für die Diagnose und Behandlung von Uterustumoren 2024.v1

[2]N Engl J Med. 2023 Jun 8;388(23):2159-2170.

[3]N Engl J Med. 2023 Jun 8;388(23):2145-2158.

[4]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03981796.

[5]Mirza MR, et al. 2023 ESMO 740MO.

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