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Zusammenfassung der Aktualisierungen der Indikationen für PARP-Inhibitoren bei Eierstockkrebs

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Zusammenfassung der Aktualisierungen der Indikationen für PARP-Inhibitoren bei Eierstockkrebs

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Vorwort

Die Polyadenosindiphosphat-Ribose-Polymerase (PARP) spielt eine Schlüsselrolle im Prozess der DNA-Einzelstrangbasen-Exzision und -Reparatur. In Tumorzellen mit einem Mangel an homologer Rekombinationsreparatur (HRD) kann die doppelsträngige DNA nicht repariert werden, und PARP-Inhibitoren blockieren die Einzelstrangreparatur, was zu einem "synthetischen letalen" Effekt führt, der den Tod der Tumorzellen bewirkt [1]. Einige Indikationen für PARP-Inhibitoren erfordern Biomarker wie BRCA1/2-Genmutationen oder den HRD-Status als Begleitdiagnostik, und einige Indikationen sind für die gesamte Bevölkerung wirksam. Die Indikationen für PARP-Inhibitoren haben sich in den letzten Jahren verändert, und dieser Artikel versucht, einige der Neuerungen zusammenzufassen.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Eierstockkrebs

Die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA hat am 19. Dezember 2018, am 29. April 2020 und am 8. Mai 2020 die Olaparib-Monotherapie, die Niraparib-Monotherapie und die Kombination von Olaparib mit Bevacizumab für die Erstlinien-Erhaltungstherapie zugelassen. Der Biomarker für die Erhaltungstherapie von Olaparib-Monotherapie ist das Vorhandensein von BRCA1/2-Gen-Keimbahn- oder somatischen Mutationen (g/sBRCAm), und Olaparib in Kombination mit Bevacizumab ist für HRD indiziert[2]. Auf der Grundlage von Daten aus der PRIMA-Studie (NCT02655016) zeigte Niraparib einen Nutzen in der Gesamtpopulation, ohne dass eine gleichzeitige Diagnostik während der Erhaltungstherapie erforderlich war. Allerdings war der Nutzen in der HRD-Population besser als in der HRP-Population (homologous recombination proficient), insbesondere bei denjenigen mit BRCA-Mutationen[3]. Die National Medical Products Administration (NMPA) in China hat diese drei Indikationen für die Erstlinien-Erhaltungstherapie ebenfalls zugelassen, wobei die Olaparib-Monotherapie und die Niraparib-Monotherapie in den Versicherungsschutz aufgenommen wurden[4].

In der ersten Ausgabe der Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) für Eierstockkrebs, Eileiterkrebs und Bauchfellkrebs aus dem Jahr 2023 wurden Indikationen für die Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Lucaparib hinzugefügt (2A-Empfehlung)[5]. In der ATHENA-Studie (NCT03522246) wurde die Wirksamkeit der Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Lucaparib untersucht. 427 bzw. 111 Patientinnen wurden in die Lucaparib- bzw. Placebo-Gruppe randomisiert. Darunter befanden sich 185 bzw. 49 HRD-Patienten. Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) für die Intention-to-Treat-Population (ITT) betrug 20,2 Monate gegenüber 9,2 Monaten (HR=0,52, P＜0,0001). Allerdings gab es signifikante Unterschiede im Nutzen zwischen BRCAm-, HRD- und HRP-Patienten[6]. Die Lucaparib-Monotherapie für die Erstlinien-Erhaltungstherapie zeigte in der Gesamtpopulation eine Wirksamkeit mit statistischer Signifikanz im Vergleich zu Placebo, aber für diese Indikation hat die FDA noch keine Zulassung erteilt[2]. In den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) von 2023 wird diese Studie erwähnt, ohne dass eine Empfehlung ausgesprochen wird, und die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat diese Indikation nicht zugelassen[7-8].

Primärer Endpunkt der ATHENA-Studie[6]

Erhaltungstherapie bei rezidivierendem Eierstockkrebs

Die Erhaltungstherapie bei platinsensitivem rezidivierendem Eierstockkrebs (PSR) umfasst eine Vielzahl von Indikationen. Die FDA hat am 27. März 2017 die Niraparib-Monotherapie, am 17. August 2017 die Olaparib-Monotherapie und am 16. April 2018 die Lucaparib-Monotherapie für die Erhaltungstherapie des PSR-Eierstockkrebses zugelassen[2]. Basierend auf den Daten des zentralen Endpunkts progressionsfreies Überleben (PFS) in Studien wie NOVA (NCT01847274), Study19 (NCT00753545) und ARIEL3 (NCT01968213) ist die PARP-Inhibitor-Monotherapie für die Gesamtpopulation mit PSR-Ovarialkarzinom wirksam. Folglich sind für die ersten Indikationen keine Biomarker als Begleitdiagnostik erforderlich. Die Ergebnisse dieser Studien deuten jedoch auch darauf hin, dass die HRD-Population stärker profitiert als die HRP-Population, wobei der größte Nutzen bei Patientinnen mit BRCA-Mutationen innerhalb der HRD-Population beobachtet wurde[9-12].

Oktober 2020 zeigte Niraparib in der gBRCA-Wildtyp-Kohorte (gBRCA wt) im Vergleich zu Placebo eine Verkürzung des medianen Gesamtüberlebens (mOS) um 5,4 Monate (31,1 Monate vs. 36,5 Monate, HR=1,1); auch bei nicht-gBRCAm/HRD-positiven Patientinnen zeigte sich ein Trend zu einem schlechteren OS (37,3 Monate vs. 41,4 Monate, HR=1,32). Angesichts dieser Ergebnisse wurden die Behandlungsrichtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) für Eierstockkrebs mit PARP-Inhibitoren rasch aktualisiert. Darin heißt es, dass bei nicht-g/sBRCAm-Patientinnen bei der Erhaltungstherapie mit Niraparib die potenziellen PFS-Vorteile gegen eine mögliche OS-Verkürzung abgewogen werden sollten (Typ: evidenzbasiert, Nettonutzen; Qualität der Evidenz: gering; Stärke der Empfehlung: mäßig)[13]. Am 11. November 2022 gab GSK bekannt, dass die Indikation für die Erhaltungstherapie mit Niraparib bei BRCA-wt-PSR-Patientinnen zurückgezogen wurde, während die Indikation für gBRCAm-PSR-Patientinnen beibehalten wurde. Diese Entscheidung wurde am 8. Dezember 2022 in der Aktualisierung der FDA-Kennzeichnung berücksichtigt[2]. Die endgültigen Ergebnisse nach einer Nachbeobachtungszeit von 7 Jahren und 7 Monaten zeigten ein mOS von 40,9 Monaten für die gBRCAm-Kohorte in der Niraparib-Gruppe, verglichen mit 38,1 Monaten in der Placebo-Gruppe (HR=0,85); für die Nicht-gBRCAm-Kohorte betrug das mOS 31,0 vs. 34,8 Monate (HR=1,06)[14].

Auf dem virtuellen ESMO-Kongress 2022 wurden die Daten zum mittelfristigen Gesamtüberleben (OS) aus der nationalen Phase-III-Studie NORA (NCT03705156) vorgestellt. Dabei handelt es sich um die erste prospektive Phase-III-Studie in China, in der PARP-Inhibitoren für die Erhaltungstherapie bei PSR-Patienten untersucht wurden, und um die erste und derzeit einzige Studie weltweit, die Vorteile für das Gesamtüberleben in der Gesamtpopulation bei der Erhaltungstherapie von PSR mit einem PARP-Inhibitor bestätigt. In der Intention-to-Treat-Population (ITT) wies die Niraparib-Gruppe ein mOS von 46,3 Monaten auf, was eine Verlängerung um 12 Monate im Vergleich zur Placebo-Gruppe nach Korrektur für Crossover-Deletion bedeutet. In der gBRCAm-Kohorte erreichte die mOS der Niraparib-Gruppe nicht den Wert der Placebogruppe von 47,61 Monaten. In der Nicht-gBRCAm-Kohorte betrug die mOS der Niraparib-Gruppe 43,1 Monate, was einer Verlängerung von 10,5 Monaten gegenüber der Placebo-Gruppe nach Crossover-Deletion entspricht[15]. In der Version 2023 der ESMO-Leitlinien wird diese Studie zwar zitiert, die Ergebnisse werden jedoch nicht als entscheidend angesehen[7]. Da die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) die Indikation für Nicht-gBRCAm-Patientinnen nicht widerrufen hat, kann Niraparib weiterhin für die Gesamtpopulation mit PSR verwendet werden, unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus[7-8]. Auch die NMPA hat die Indikation für Nicht-gBRCAm-Patientinnen nicht widerrufen.

Zwischenergebnisse der NORA-Studie[15]

Die Ergebnisse der ARIEL3-Studie, die auf der Jahrestagung 2022 der International Gynecologic Cancer Society (IGCS) vorgestellt wurden, deuten darauf hin, dass Lucaparib sowohl in der Intention-to-Treat-Population (ITT) als auch in der HRD-positiven Untergruppe keinen Vorteil für das Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Placebo zeigte. Im Dezember 2022 beantragte CLOVIS ONCOLOGY INC in den Vereinigten Staaten Insolvenzschutz und zog die Indikation für die Erhaltungstherapie von Lucaparib bei BRCA wt PSR-Patientinnen zurück, während die Indikation für BRCAm PSR-Patientinnen beibehalten wurde[2]. Bei einer Nachbeobachtungszeit von 8,2 Jahren betrug die mOS in der ITT-Population 36,0 Monate gegenüber 43,2 Monaten[14]. Bei tBRCA-mutierten Patienten lag die mOS in der Lucaparib-Gruppe bei 45,9 Monaten im Vergleich zu 47,8 Monaten in der Placebo-Gruppe, mit einer HR von 0,83[2]. Da die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) die Indikation für nicht-gBRCAm-Patientinnen nicht widerrufen hat, empfehlen die ESMO-Leitlinien weiterhin den Einsatz von Lucaparib für die Gesamtpopulation mit PSR, unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus[7-8].

Die ursprüngliche Zulassung von Olaparib für die Erhaltungstherapie bei PSR-Eierstockkrebs basierte auf zwei Studien, SOLO2 (NCT01874353) und Studie19. Die SOLO2-Studie umfasste nur gBRCAm-Patientinnen, während die Studie19 etwa die Hälfte (136/265) BRCAm-Patientinnen einschloss[16-17]. In der SOLO2-Studie zeigte die Olaparib-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe einen signifikanten mOS-Vorteil: 51,7 Monate gegenüber 38,8 Monaten (HR=0,74, p=0,0537)[16]. In der Study19-Studie betrug die mOS für BRCAm-Patientinnen 34,9 Monate gegenüber 30,2 Monaten (HR=0,62, p=0,02), während die mOS für BRCA-wt-Patientinnen 24,5 Monate gegenüber 26,6 Monaten betrug (HR=0,83, p=0,37)[17]. Eine weitere einarmige OPINION-Studie (NCT03402841) schloss PSR-Patientinnen ein, die nicht gBRCA sind und zuvor platinhaltige Therapien in der Zweitlinie und darüber erhalten hatten. Die auf dem ESMO-Kongress 2022 vorgestellten OS-Daten zeigten, dass die OS-Raten nach 30 Monaten für sBRCAm-, HRD-positive einschließlich sBRCAm-, HRD-positive ohne sBRCAm- und HRD-negative Patienten 70,4 %, 66,7 %, 65,5 % bzw. 38,9 % betrugen, mit einer Gesamt-MOS von 32,7 Monaten[18]. Dies ist kürzer als die Daten aus der SOLO-2-Studie (51,7 Monate), was darauf hindeutet, dass der genetische Status den Nutzen von Olaparib beeinflusst. Am 12. September 2023 widerrief die FDA die Indikation für Olaparib bei BRCA wt PSR-Patientinnen für die Erhaltungstherapie, behielt aber die Indikation für BRCAm PSR-Patientinnen bei[2]. Die NCCN-Leitlinien wurden nicht aktualisiert, aber sie haben Olaparib für BRCAm-Patientinnen in den Anmerkungen immer wieder empfohlen[5]. Die EMA hat Olaparib für die Erhaltungstherapie bei PSR-Ovarialkarzinom nur für g/sBRCAm-Patientinnen zugelassen, und die ESMO-Leitlinien geben Empfehlungen auf der Grundlage des genehmigten Anwendungsbereichs[7-8]. Der NMPA hat die Indikation für Nicht-BRCAm-Patientinnen nicht widerrufen.

Orapali-Indikation für die Erhaltungstherapie bei BRCA wt PSR-Patientinnen zurückgezogen[2]

Mehrere Behandlungslinien bei rezidivierendem Ovarialkarzinom

Die Behandlung des rezidivierenden Ovarialkarzinoms mit mehreren Behandlungslinien ist die erste von der FDA zugelassene Indikation für PARP-Inhibitoren. Bereits am 19. Dezember 2014 hat die FDA Olaparib für die Behandlung von fortgeschrittenem Ovarialkarzinom in der vierten Linie und darüber hinaus bei Patientinnen mit gBRCA-Mutationen zugelassen. Am 19. Dezember 2016 wurde Lucaparib für die Behandlung von Patientinnen mit BRCA-Mutationen in der Drittlinie und darüber hinaus zugelassen, und am 23. Oktober 2019 wurde Niraparib für die Behandlung von HRD-positiven Patientinnen in der Viertlinie und darüber hinaus zugelassen. Diese Zulassungen basierten jedoch alle auf Daten zur objektiven Ansprechrate (ORR) und medianen Dauer des Ansprechens (mDOR)[2].

Die randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie (RCT) ARIEL4 (NCT02855944) untersuchte die Wirksamkeit von Lucaparib im Vergleich zur Chemotherapie bei BRCA-rezidivierten Patientinnen, die zuvor eine Zweitlinien- oder höhere Chemotherapie erhalten hatten. In der Intention-to-Treat-Population (ITT) lag das mOS in der Lucaparib-Gruppe bei 19,4 Monaten, während es in der Chemotherapie-Gruppe 25,4 Monate betrug (HR=1,31, p=0,0507), was auf einen nachteiligen Effekt von Lucaparib auf das OS hinweist. Am 10. Juni 2022 hob die FDA die Zulassung von Lucaparib für die Behandlung von BRCA-mutierten Patientinnen in der Drittlinie und darüber hinaus auf[13].

Die Phase-III-Studie SOLO3 (NCT02282020) verglich die Wirksamkeit von Olaparib und einer Nicht-Platin-Chemotherapie bei gBRCA-mutierten platinsensiblen Patientinnen mit rezidivierendem Eierstockkrebs, die mindestens eine platinbasierte Chemotherapie in der Zweitlinie erhalten hatten. Am 16. April 2021 betrug das mOS in der Olaparib-Gruppe 34,9 Monate, während es in der Chemotherapie-Gruppe 32,9 Monate betrug (HR=1,07, p=0,71), was keinen signifikanten Unterschied im OS zeigt. Eine Subgruppenanalyse ergab einen potenziellen Überlebensnachteil bei Patienten, die eine Chemotherapie in der dritten oder höheren Behandlungslinie erhalten hatten, mit einem mOS von 29,9 Monaten in der Olaparib-Gruppe gegenüber 39,4 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe (HR=1,33). AstraZeneca entschied sich am 26. August 2022[13][19], die Indikation für Olaparib zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs mit gBRCA-Mutationen in der vierten Linie und darüber hinaus selektiv zurückzuziehen.

Daten der SOLO3-Studie[19]

Angesichts der Rücknahme der Indikationen für die Spätbehandlung von Lucaparib und Olaparib zog GSK am 14. September 2022[13] freiwillig die Indikation für Niraparib in der Viertlinienbehandlung und darüber hinaus bei HRD-positiven Patientinnen zurück.

Obwohl die FDA die Indikationen für die Spätbehandlung der drei oben genannten PARP-Inhibitoren zurückgenommen hat, werden diese drei Therapien in den NCCN-Leitlinien weiterhin empfohlen, wenn auch auf einem niedrigeren Niveau (Kategorie 3), das sogar noch unter dem empfohlenen Niveau für nicht zugelassene Therapien wie Niraparib in Kombination mit Bevacizumab oder Pamiparib-Monotherapie (Kategorie 2B) liegt[5]. Die EMA hat Lucaparib nur für die Drittlinienbehandlung von BRCA-mutierten Patientinnen und darüber hinaus zugelassen und diese Indikation am 12. August 2022 widerrufen[8].

Andere PARP-Inhibitoren

Für die im Inland hergestellten Fluzoparib und Pamiparib wurden die Indikationen in letzter Zeit nicht aktualisiert. Fluzoparib ist für die Erhaltungstherapie bei PSR-Ovarialkarzinom zugelassen, und beide Inhibitoren sind für die Behandlung in der dritten Linie und darüber hinaus von den Krankenkassen übernommen worden, wobei gBRCAm-Mutationen als Biomarker Voraussetzung für beide Therapien in der Spätphase sind[4]. Hengrui Medicine beantragte am 23. August 2023 beim NMPA die Zulassung für die Erstlinien-Erhaltungstherapie[20].

Der PARP-Inhibitor Veliparib, der in den Leitlinien von NCCN und ESMO häufig erwähnt wird, wurde in der VELIA-Studie (NCT02470585) untersucht. Die Studie untersuchte die Wirksamkeit von Veliparib in Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel für die Erstlinien-Chemotherapie und die anschließende Monotherapie für die Erstlinien-Erhaltungstherapie, wobei insgesamt 1140 Patienten in die randomisierten Gruppen aufgenommen wurden. In der BRCAm-Kohorte betrug das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) 34,7 Monate vs. 22 Monate (HR=0,44, p＜0,001), in der HRD-Kohorte 31,9 Monate vs. 20,5 Monate (HR=0,57, p＜0,001) und in der ITT-Kohorte 23,5 Monate vs. 17,3 Monate (HR=0,68, p＜0,001). Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) sind noch nicht ausgereift[21]. Bislang hat Veliparib noch keine Zulassung von der FDA oder EMA erhalten.

Zusammenfassung

Die folgende Tabelle fasst die bisherigen Indikationen für PARP-Inhibitoren bei Eierstockkrebs zusammen.：

SpaceGen bietet BRCA1/2-Genmutationstests, Ovarialkarzinom-12-Genmutationstests, Ovarialkarzinom-70-Gen- und MSI-Tests sowie Tests auf homologe Rekombinationsreparaturdefizite (HRD) und andere Projekte an, um Ovarialkrebspatientinnen mit unterschiedlichen Bedürfnissen, die auf die Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren hindeuten, zu unterstützen.

Referenzen

[1] Klinische Anwendungsrichtlinien für PARP-Inhibitoren bei Eierstockkrebs

[2] Offizielle Datenbank der FDA-Website

[3] N Engl J Med. 2019 Dec 19;381(25):2391-2402.

[4] Nationale Basis-Krankenversicherung, Arbeitsunfallversicherung und Mutterschaftsversicherung Arzneimittelkatalog (2022)

[5] NCCN-Leitlinien zur Diagnose und Behandlung von Eierstockkrebs, Eileiterkrebs und primärem Peritonealkrebs 2023 v2

[6] J Clin Oncol. 2022 Dec 1;40(34):3952-3964.

[7] Ann Oncol. 2023 Oct;34(10):833-848.

[8] Offizielle Datenbank der EMA-Website

[9] N Engl J Med. 2016 Dec 1;375(22):2154-2164.

[10] Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):852-61.

[11] Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1579-1589.

[12] Lancet. 2017 Oct 28;390(10106):1949-1961.

[13] J Clin Oncol. 2022 Nov 20;40(33):3878-3881.

[14] Clinical Trials official website database

[15] Ann Oncol. 2023;34(1):124-125.

[16] Lancet Oncol. 2021 May;22(5):620-631.

[17] Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1579-1589.

[18] Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S235-S282.

[19] AstraZeneca: Dear healthcare professional letter. 2022.

[20] Offizielle Website des Zentrums für Arzneimittelbewertung der staatlichen Arzneimittelbehörde

[21] N Engl J Med. 2019 Dec 19;381(25):2403-2415.