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Moboxetinib und Sotoraxib haben einen Rückschlag nach dem anderen erlitten. Was sind die primären und sekundären Endpunkte von klinischen Studien mit Tumormedikamenten?

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Moboxetinib und Sotoraxib haben einen Rückschlag nach dem anderen erlitten. Was sind die primären und sekundären Endpunkte von klinischen Studien mit Tumormedikamenten?

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Rückblick auf das Ereignis:

Am 2. Oktober 2023 gab das japanische Unternehmen Takeda Pharmaceutical auf seiner offiziellen Website bekannt, dass es nach Gesprächen mit der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA EXKIVITY® (Mobocertinib) in den Vereinigten Staaten für erwachsene Patienten, die während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie fortschreiten, aktiv zurückziehen wird. Patienten mit EGFR-Exon20-Ins-Mutation-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). Diese Entscheidung basiert auf den Ergebnissen der Phase-3-Studie EXCLAIM-2, die ihren primären Endpunkt nicht erreicht hat und daher weder die relevanten Bestätigungsanforderungen für eine beschleunigte Zulassung durch die US-Zulassungsbehörde FDA noch die Anforderungen für eine bedingte Marktzulassung in anderen Ländern erfüllt hat. Bei der EXCLAIM-2-Studie handelt es sich um eine multizentrische, offene Phase-3-Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von EXKIVITY als Monotherapie im Vergleich zu einer platinbasierten Chemotherapie bei der Erstlinienbehandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit EGFR-Exon20 ins-Mutation untersucht wird.

Am 5. Oktober 2023 hielt die FDA eine fast sechsstündige Sitzung ab, um die von Amgen eingereichten zusätzlichen Informationen zu Sotorasib zu erörtern. In der Abstimmungsrunde lautet die erste Frage: Glauben Sie, dass das mit dem BICR von CodeBreaK 200 bewertete PFS zuverlässig erklärt werden kann? 10 von 12 Experten (83 %) stimmten dagegen. Der Grund für ein ernsthaftes Votum zum PFS ist, dass in der Phase-III-Studie von CodeBreaK 200 nicht nur das PFS als primärer Forschungsendpunkt festgelegt wurde, sondern auch wichtige sekundäre Endpunkte einschließlich des OS, d. h. das OS-Ergebnis. Obwohl der Unterschied im primären Studienendpunkt PFS (5,6 vs 4,5, HR 0,66 (0,51, 0,86)), gab es leider keinen statistischen Unterschied im OS (10,6 vs 11,3, HR 1,01), auch nicht in der Sotorasib-Gruppe Der absolute Wert des OS war etwas niedriger als der der Docetaxel-Chemotherapie-Gruppe.

Bewertung der Wirksamkeit der Anti-Tumorbehandlung:

Zur Bewertung der Wirksamkeit der Tumorbehandlung wird in der klinischen Praxis derzeit üblicherweise der RECIST-Bewertungsstandard verwendet, mit dem der Gesamtzustand der Erkrankung des Patienten beurteilt wird. Der längste Durchmesser des Tumors (muss ≧20 mm betragen) wird als Ausgangswert für die Messung verwendet; er gilt nur für solide Tumore, ausgenommen Blutsystem und Lymphome. Nach der Behandlung gilt eine Verringerung des längsten Tumordurchmessers um ≧30 % als teilweises Ansprechen und eine Zunahme um ≧20 % als Fortschreiten der Krankheit. Für Einzelheiten siehe: Wie bewertet man das Fortschreiten, die Stabilität oder die Remission einer Tumorerkrankung?

Endpunkte klinischer Studien mit antineoplastischen Arzneimitteln

Die Endpunkte klinischer Studien dienen unterschiedlichen Forschungszwecken. Bei der traditionellen Entwicklung von Krebsmedikamenten dienen frühe klinische Studien dazu, die Sicherheit und die biologische Aktivität des Medikaments zu bewerten, z. B. die Schrumpfung des Tumors. In den späteren Wirksamkeitsstudien wird in der Regel untersucht, ob das Medikament einen klinischen Nutzen bringt, z. B. eine Verlängerung des Überlebens oder eine Verbesserung der Symptome.

1988 gab der Internationale Rat für die Harmonisierung der technischen Anforderungen an Humanarzneimittel die Statistischen Leitlinien für klinische Prüfungen" (ICH E9) heraus, in denen eine allgemeine Empfehlung ausgesprochen wurde, den primären Endpunkt klinischer Prüfungen auf einen festzulegen [1]. Im Jahr 2007 gab die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) ihre ersten Richtlinien für den Endpunkt von klinischen Studien mit Antitumor-Medikamenten heraus und überarbeitete die Richtlinien im Jahr 2018. Im Jahr 2012 gab die damalige staatliche Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde Chinas ebenfalls die "Technical Guiding Principles for Anti-tumor Drug Clinical Trial Endpoints" heraus, die Empfehlungen zur Art, zum Vergleich und zur statistischen Analyse der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte von klinischen Studien mit Antitumor-Medikamenten enthielten, um die Einführung neuer Medikamente zu unterstützen [ 2-4].

Angesichts des Multi-Endpunkt-Designs und der sich daraus ergebenden Multiplicity-Probleme haben die Europäische Arzneimittelagentur, die FDA und die chinesische Arzneimittelbehörde nacheinander verschiedene Leitfäden herausgegeben, um systematisch Szenarien für häufige Multiplicity-Probleme sowie Strategien und Verfahren zur Anpassung der Multiplicity in klinischen Studien zu erarbeiten. Analysemethoden, usw. [5-6]. Im Jahr 2019 hat der ICH-Lenkungsausschuss als Reaktion auf häufige Begleitereignisse in klinischen Studien die ICH E9 (R1) herausgegeben, um Fragen wie die Definition von geschätzten Zielen, einschließlich des primären Endpunkts, und die Methoden der Sensitivitätsanalyse zu klären. Diese Reihe von Leitlinien hat eine wichtige richtungsweisende Bedeutung für das Design und die statistische Analyse der primären Endpunkte von onkologischen Arzneimitteln.

In den von China herausgegebenen "Technical Guiding Principles for Endpoints of Anti-Tumor Drug Clinical Trials" heißt es, dass zu den Endpunkten klinischer Studien das Gesamtüberleben (OS), Endpunkte auf der Grundlage von Tumormessungen wie krankheitsfreies Überleben (DFS), ORR, komplettes Ansprechen (CR), Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (TTP), progressionsfreies Überleben (PFS) sowie Endpunkte auf der Grundlage der Symptombewertung gehören. Ein Vergleich wichtiger Endpunkte klinischer Studien, die bei der Zulassung von Krebsmedikamenten verwendet werden, ist in der folgenden Tabelle dargestellt.

Bei klinischen Prüfungen von Krebsmedikamenten ist das wissenschaftliche Design der primären und sekundären Endpunkte sehr wichtig. Sie dienen der Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln und liefern objektive Daten zur Unterstützung der Zulassung und Verwendung von Arzneimitteln. Nachfolgend werden die wissenschaftlichen Gestaltungsprinzipien für primäre und sekundäre Endpunkte in klinischen Studien beschrieben:

Primärer Endpunkt: Der primäre Endpunkt ist in der Regel der kritischste Endpunkt, der zur Bewertung der Wirksamkeit verwendet wird. Bei klinischen Prüfungen kann beispielsweise das Überleben der Patienten als primärer Endpunkt verwendet werden, um zu bewerten, ob ein Arzneimittel das Überleben der Patienten verlängern kann. Die Auswahl des primären Endpunkts sollte die folgenden Merkmale aufweisen: Relevanz für die Arzneimittelbehandlung, klinische Bedeutung, Messbarkeit und ein eindeutiges Ergebnis.

Sekundäre Endpunkte: Sekundäre Endpunkte werden verwendet, um zusätzliche Informationen zur umfassenderen Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels zu erhalten. Zu den sekundären Endpunkten können Überleben, Verzögerung des Fortschreitens der Krankheit, klinische Ansprechrate usw. gehören. Die Auswahl der sekundären Endpunkte sollte sich auf den primären Endpunkt beziehen und auch berücksichtigen, dass einige sekundäre Endpunkte leicht missverstanden werden können oder unsicher sind.

Statistischer Entwurf: Geeignete statistische Methoden sind für die Gewährleistung der Zuverlässigkeit und Gültigkeit klinischer Studien von entscheidender Bedeutung. Die Größe und Gruppierung der Stichproben, die Randomisierungsverfahren, das Doppelblind-Design usw. müssen nach wissenschaftlichen Grundsätzen konzipiert sein, um die Glaubwürdigkeit und Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse zu gewährleisten.

Messung der Endpunkte: Primäre und sekundäre Endpunkte erfordern oft strenge Messverfahren, um die Genauigkeit und Konsistenz der Daten zu gewährleisten. Die Messmethoden müssen zuverlässig und valide sein und vorgegebenen, standardisierten Verfahren unterliegen.

Das primäre Ziel des wissenschaftlichen Designs ist es, sicherzustellen, dass die Ergebnisse klinischer Studien zuverlässig, valide und klinisch aussagekräftig sind. Dies erfordert eine umfassende Berücksichtigung des Wirkmechanismus des Arzneimittels, der Pharmakokinetik, der Krankheitsmerkmale und anderer Faktoren in der Entwurfsphase und deren Abwägung in Kombination mit der Erfahrung aus der klinischen Praxis und ethischen Grundsätzen. Der Entwurfsprozess erfordert häufig eine Kombination aus multidisziplinärem Fachwissen und klinischer Erfahrung, um wissenschaftliche und interpretierbare Ergebnisse zu gewährleisten.

Referenzen

[1]Stat Med, 2001, 20(17-18):2549-2560.

[2]JAMA Oncol, 2018, 4(6):849-856.

[3]Am J Cancer Res, 2021, 11(4):1121-1131.

[4]Lancet Oncol, 2015, 16(1):e32-e42.

[5]N Engl J Med, 2018, 378(22):2115-2122.

[6]Stat Med, 2014, 33(4):693-713.