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Ist die Klassifizierung von Gliomen zu kompliziert? Nach der Lektüre dieses Artikels erfahren Sie mehr über den "Gehirnkiller" Gliom

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Ist die Klassifizierung von Gliomen zu kompliziert? Nach der Lektüre dieses Artikels erfahren Sie mehr über den "Gehirnkiller" Gliom

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Überblick über Gliome

Das Gliom ist ein Tumor, der von den Gliazellen des Gehirns ausgeht und der häufigste primäre intrakranielle Tumor ist. Die Pathogenese des Glioms ist unbekannt, aber zwei derzeit identifizierte Risikofaktoren sind die Exposition gegenüber hohen Dosen ionisierender Strahlung und genetische Mutationen mit hoher Penetranz in Verbindung mit seltenen Syndromen. Darüber hinaus können auch karzinogene Faktoren wie nitrithaltige Lebensmittel, virale oder bakterielle Infektionen am Auftreten von Hirngliomen beteiligt sein. Die jährliche Inzidenzrate von Hirngliomen liegt in meinem Land bei 5/100.000 bis 8/100.000, und die 5-Jahres-Mortalitätsrate ist nach Bauchspeicheldrüsenkrebs und Lungenkrebs die zweithäufigste unter den systemischen Tumoren [1]. Gliome treten in allen Altersgruppen auf, sind häufiger bei Erwachsenen und häufiger bei Männern als bei Frauen. Nach der fünften Auflage der WHO-Klassifikation von Tumoren des zentralen Nervensystems (WHO CNS5) unterscheiden sich die Behandlungsstandards und die Prognose für Gliome erheblich. Im Allgemeinen werden Gliome in lokal begrenzte Gliome und diffuse Gliome unterteilt. Erstere sind gutartig und können nach vollständiger chirurgischer Resektion geheilt werden, während letztere bösartiger sind und durch eine chirurgische Resektion allein nicht geheilt werden können. Die neue Klassifikation teilt Gliome in die Grade 1 bis 4 ein, wobei die Grade 1 und 2 niedriggradige Gliome (LGG) und die Grade 3 und 4 hochgradige Gliome （HGG) sind. Sie integrierte auch die histologischen Merkmale und molekularen Phänotypen von Tumoren, schlug neue Tumorklassifikationskriterien vor und konzentrierte sich auf die Förderung der Anwendung der molekularen Diagnose bei der Klassifikation von Tumoren des zentralen Nervensystems. Diese Klassifikation ist eine wichtige Grundlage für die aktuelle Diagnose und Einstufung von Hirngliomen. In der neuen Klassifikation werden Hirngliome anhand histologischer und molekularpathologischer Merkmale in fünf Gruppen eingeteilt: diffuses Gliom bei Erwachsenen, diffuses LGG bei Kindern, diffuses HGG bei Kindern und lokalisiertes astrozytäres Gliom. tumoren, ependymale Tumoren [1].

erwachsenes diffuses Gliom

Erwachsene Patienten mit diffusem Gliom werden anhand der Histopathologie, des Mutationsspektrums und der Kopienzahlveränderungen in drei Typen eingeteilt: Astrozytom, IDH-Mutationstyp; Oligodendrogliom, IDH-Mutation, 1p/19q-Codeletionstyp; Glioblastom, IDH-Wildtyp.

Das Astrozytom, IDH-Mutationstyp, muss sowohl die histologischen als auch die molekularen Merkmale erfüllen. Patienten dieses Typs werden in 3 Stufen eingeteilt, nämlich ZNS WHO-Stufen 2-4. Das Vorhandensein einer homozygoten Deletion von CDKN2A/B kann als Grad 4 eingestuft werden, unabhängig davon, ob die Histologie hochgradige Merkmale aufweist oder nicht.

Wenn ein IDH-mutiertes diffuses Gliom mit einer 1p/19q-Kodeletion einhergeht, wird es als Oligodendrogliom, Typ IDH-Mutation und 1p/19q-Kodeletion, diagnostiziert. Anhand der histopathologischen Merkmale kann es als Grad 2 oder 3 diagnostiziert werden. die 1p/19q-Kodierung steht in engem Zusammenhang mit IDH-Mutationen, so dass eine echte 1p/19q-Kodierung im ganzen Arm bei IDH-Wildtyp-Tumoren extrem selten ist.

Invasive Astrozytome weisen nicht die histologischen Merkmale eines Glioblastoms auf (Nekrose und/oder mikrovaskuläre Proliferation), besitzen aber eines oder mehrere molekulare Merkmale eines Glioblastoms, darunter folgende: EGFR-Amplifikation, Amplifikation von Chromosom 7 und Deletion von Chromosom 10; TERT-Promotor-Mutation. In diesem Fall könnte der Tumor immer noch als Glioblastom, IDH-Wildtyp, WHO-Grad 4 diagnostiziert werden. Diese Tumore haben ähnliche klinische Ergebnisse wie typische Glioblastome vom IDH-Wildtyp, Grad 4, und können daher entsprechend behandelt werden.

diffuses Gliom im Kindesalter

Die Pathogenese, die Behandlungsziele und die Prognose des diffusen Glioms bei Kindern unterscheiden sich stark von denen bei Erwachsenen. Nach der WHO-Klassifikation von 2021 werden diffuse Gliome im Kindesalter in zwei Kategorien eingeteilt, nämlich diffuse niedriggradige Gliome im Kindesalter und diffuse hochgradige Gliome im Kindesalter.

Fast alle pädiatrischen diffusen niedriggradigen Gliome werden durch Veränderungen in der Hochregulierung des RAS/MAPK-Signalwegs verursacht. Ihr histologisches Erscheinungsbild ist ein diffuses niedriggradiges Gliom, das hauptsächlich bei Kindern auftritt, aber auch bei Erwachsenen beobachtet werden kann. Sie haben in der Regel eine Epilepsie-Vorgeschichte. Die molekularen Variationen werden in zwei Kategorien unterteilt: MYB- oder MYBL1-Varianten und Varianten des MAPK-Signalwegs.

1) MYB- oder MYBL1-Varianten: MYB- oder MYBLI-Varianten umfassen Genkopienzahlvariationen und Genfusionen (MYB-Partnergene sind QKI, ESR1, MMP16, MAML2, PCDHGA1 usw.), MYBL1-Partnergene: RAD51B, MAML2, ZFHX4, TOX usw.) Die neue Tumorklassifizierung kombiniert histologische Morphologie und molekulare Merkmale, um MYB- oder MYBL1-Varianten in zwei Typen zu unterteilen: diffuses Astrozytom, MYB- oder MYBL1-Variante und angiozentrisches Gliom (MYB-QKI-Fusion ist häufig).

2) Genmutationen im Zusammenhang mit dem MAPK-Signalweg bei Gliomen umfassen NF1, BRAF, FGFR1, CRAF, NTRK, PTPN11, ROS1 usw. Zu den molekularen Veränderungen bei polymorphen niedriggradigen neuroepithelialen Neoplasien junger Menschen (PLNTY) gehören BRAF V600E, FGFR3-TACC3-Fusion, FGFR2-CTNNA3-Fusion und FGFR2-KIAA1598-Fusion. Bei diffusen niedriggradigen Gliomen gehören zu den häufigen molekularen Veränderungen im MAPK-Signalweg FGFR1-Tyrosinkinase-Domäne (TKD) Duplikationen, FGFR1-Mutationen, FGFR1-Fusionen und BRAF V600E-Mutationen, BRAF-Fusionen und BRAF-Insertionsmutationen [4].

Das diffuse hochgradige Gliom bei Kindern ist ein seltener, aber biologisch vielfältiger Tumor. Das pädiatrische diffuse hochgradige Gliom ist ein typisches diffus infiltratives Gliom (das häufigste Astrozytom in der Natur). Es wird aufgrund seiner histologischen Morphologie und seiner molekularen Merkmale weiter in diffuse Mittelliniengliome unterteilt. h3K27-Mutation, diffuses hemisphärisches Gliom, H3G34-Mutation, diffuses hochgradiges Gliom im Kindesalter, H3-Wildtyp und IDH-Wildtyp, hemisphärisches Gliom im Kindesalter, insgesamt 4 Typen, die alle zum WHO-Grad 4 des ZNS gehören.

Das diffuse Mittelliniengliom, H3K27-Variante, tritt in der Mittellinie des zentralen Nervensystems auf. Es wird auf der Grundlage der molekularen Variation in drei Subtypen unterteilt, nämlich den H3-K27-Mutationstyp (einschließlich H3 K27M und H3K27I), den EGFR-Mutationstyp (meist mit Beteiligung des Thalamus) und den H3-Wildtyp mit EZHIP-Überexpression. H3-K27-Mutationen treten in H3.3 (kodierendes Gen H3F3A) und H3.1 (kodierendes Gen HIST1H3B/C) auf. Dabei ist die Mutationsrate von H3F3A etwa dreimal so hoch wie die von HIST1H3B/C, und die Prognose ist schlechter. Molekulare Veränderungen wie TP53-Mutation, ACVR1-Mutation, PPM1D-Mutation und PDGFRA-Amplifikation sind häufige molekulargenetische Merkmale des diffusen Mittellinienglioms mit H3 K27-Mutation [6].

Ein weiterer Tumor mit Histon-H3-Mutationen ist das diffuse hemisphärische Gliom vom Typ der H3-G34-Mutation, das hauptsächlich in der zerebralen Hemisphäre auftritt und zeigt, dass Glycin (Gly) an Position 34 des Histons H3.3 durch eine Arginin- (Arg) oder Valin- (Val) Substitutionsfehlmutation ersetzt ist (H3.3 G34R/V). Die H3.3 G34-Mutation bei Gliomen tritt hauptsächlich im H3F3A-Gen auf und wird häufig von einer ATRX-Mutation und einer TP53-Mutation begleitet.

H3-Wildtyp und IDH-Wildtyp: diffuses hochgradiges Gliom im Kindesalter. Der H3-Wildtyp und der IDH-Wildtyp treten eher bei Kindern und jungen Erwachsenen auf. Sie weisen histologische Merkmale von hochgradigen Tumoren auf, aber die molekularpathologischen Merkmale sind IDH-Wildtyp, Gruppenprotein H3-Wildtyp. Nach den Merkmalen der DNA-Methylierung lassen sie sich in hochgradige Gliome vom RTK1-Typ, hochgradige Gliome vom RTK2-Typ und hochgradige Gliome vom MYCN-Typ unterteilen.

Das infantile hemisphärische Gliom tritt im Säuglingsalter auf. Die Läsionen sind in einer Gehirnhälfte lokalisiert und weisen unterschiedliche histologische und morphologische Merkmale auf. Mehr als ein Drittel der Tumoren weisen Veränderungen der Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK) auf, insbesondere ALK und ROS1. die meisten Tumoren weisen eine Fusion der NTRK- und MET-Gene auf [3].

lokalisiertes astrozytäres Gliom

Das lokalisierte astrozytäre Gliom hat klare Grenzen, das Hauptmerkmal ist das lokalisierte Wachstum, und die Prognose ist gut. Die häufigste molekulare Mutation des pilozytären Astrozytoms ist die KIAA1549-BRAF-Fusion (>70%), und der pleomorphe Xanthom-Typ Die häufigsten Astrozytome sind BRAF-V600E-Mutationen, und zu den anderen Mutationen gehören die homozygote Deletion von CDKN2A/B und Zugewinne der Chromosomen 3 und 7. Das Auftreten des subependymalen Riesenzellastrozytoms steht in engem Zusammenhang mit der Multiplen Sklerose, so dass es häufig von TSC1- und TSC2-Mutationen begleitet wird. Die häufigste molekulare Mutation bei chordoiden Gliomen ist die PRKCA D463H-Mutation, und einige Tumoren können auch eine BRAF V600E-Mutation aufweisen. Hochgradige Astrozytome mit pilozytoiden Merkmalen sind mit einer hohen Häufigkeit von MAPK-Signalweg-Genmutationen verbunden. Tumoren mit typischer Astroblastom-Histologie können als Astroblastom diagnostiziert werden, wenn sie MN1-Mutationen tragen (MN1-BEND2-Fusion und MN1-CXXC5-Fusion, großer Heterozygotieverlust auf dem autosomalen Chromosom 22q und dem X-Chromosom). Der Tumor-MNI ist abnormal [4].

Ependymom

Das supratentorielle Ependymom ist hauptsächlich durch Fusionsgene gekennzeichnet und kann in einen ZFTA-Fusions-positiven Typ und einen YAP1-Fusions-positiven Typ unterteilt werden. Der Anteil der supratentoriellen Ependymome mit Nicht-ZFTA- und Nicht-YAP1-Fusionen ist geringer. Ependymome der hinteren Schädelgrube (PF) weisen charakteristische Veränderungen des DNA-Methylierungsprofils auf und können in die PFA-Gruppe und die PFB-Gruppe unterteilt werden; Ependymome der PFA-Gruppe treten hauptsächlich bei Säuglingen und Kleinkindern auf. Die meisten haben anaplastische Merkmale, ihre Prognose ist schlecht, die Histon-H3K27me3-Expression ist verloren, EZHIP ist überexprimiert, und das Genom ist relativ stabil; Ependymome der PFB-Gruppe treten hauptsächlich bei älteren Kindern oder Erwachsenen auf, und ihre Prognose ist relativ gut, mit normaler H3-K27me3-Expression. Ein Typ des Rückenmarksependymoms ist durch eine MYCN-Genamplifikation gekennzeichnet und zeichnet sich durch eine starke Invasivität und Metastasierungsfähigkeit aus, und seine Prognose ist schlecht.

Wenn keine molekularen Tests durchgeführt wurden oder keine molekularen Tests zur Verfügung stehen, kann das Suffix NOS verwendet werden, um dies anzugeben. Wenn ein molekularer Test durchgeführt wurde, die Ergebnisse aber nicht für die Diagnose oder Klassifizierung ausreichen, kann die Endung NEC verwendet werden.

Gliom-Gentests

Um den klinischen Bedürfnissen von Patienten mit Hirngliomen gerecht zu werden, hat SpaceGen einen Gliom-Gentestservice eingeführt, der in Kombination mit der Sequenzierplattform der zweiten Generation Punktmutationen, Indels, Fusionen, Kopienzahlvariationen, Chromosomenvariationen, Methylierung usw. nachweist. Die mutierte Form bietet 54 Gene + MSI-Gentests, um eine individualisierte und präzise Diagnose und Behandlung von Gliompatienten zu ermöglichen!

Projekt-Parameter

Bedeutung der Entdeckung

1. Hilfsklassifikation: Die Diagnose von Hirngliomen erfordert die Entnahme von Proben durch Tumorresektion oder Biopsie sowie eine gewebe- und molekularpathologische Untersuchung, um den pathologischen Grad und den molekularen Subtyp zu bestimmen. Zu den wichtigsten molekularpathologischen Markern gehören derzeit: IDH1/2-Mutation, TERT-Mutation, H3F3A-Mutation, BRAF-Mutation, usw.

2. Prognostische Bewertung: Verschiedene molekulare Subtypen und Marker können unterschiedliche prognostische Eigenschaften haben. Bei Gliomen aller Schweregrade haben Patienten mit einer IDH-Mutation eine bessere Prognose als Patienten mit einem IDH-Wildtyp. Der Einfluss des IDH-Mutationsstatus auf die Prognose von Gliomen wird als besser eingeschätzt als der histologische Grad.

3. Leitfaden für die Behandlung: Molekulare Tests für Glioblastome werden empfohlen. Werden Treibermutationen (wie BRAF-V600E-Mutationen oder NTRK-Fusionen) festgestellt, kann eine gezielte Therapie durchgeführt werden, und die Patienten haben möglicherweise mehr Behandlungsmöglichkeiten in klinischen Studien.

Vorteile und Merkmale

Umfassende Tests: Umfassende Abdeckung der wichtigen klinischen Bedeutung von Gentests bei der Diagnose und Behandlung von Gliomen, einschließlich gezielter Medikation, Immunmedikation, Vorhersage der Wirksamkeit von Chemotherapie-Medikamenten, Bewertung der toxischen Nebenwirkungen und der Medikamentenresistenz, genetische Bestimmung, usw.

Hohe Empfindlichkeit: Probe Capture + NGS werden für Deep Sequencing verwendet, um verpasste Entdeckungen zu reduzieren und die Möglichkeit des Medikamenteneinsatzes zu maximieren.

Strenge Tests: Von der Probenentnahme bis zur Erstellung des Berichts werden während des gesamten Prozesses strenge Qualitätskontrollstandards eingehalten.

Technisches Fachwissen: Das unabhängig entwickelte automatisierte Analysesystem interpretiert den Bericht und verfügt über ein professionelles medizinisches Team, das den Bericht überprüft. So wird eine wirklich umfassende und genaue Interpretation erreicht und eine wissenschaftliche Grundlage für eine individualisierte Medikation der Patienten geschaffen.

Referenzen

1 Leitlinien für die Diagnose und Behandlung von Gliomen (Ausgabe 2022)

2 World J Clin Oncol. 2022 Jul 24;13(7):567-576.

3.Cancer. 2022 Jan 1;128(1):47-58.

4. Interpretation der molekulardiagnostischen Indikatoren in der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation für Tumoren des Zentralnervensystems 2021 (Fünfte Ausgabe)

5.Pediatr Dev Pathol. 2022 Jan-Feb;25(1):46-58.

6.NCCN-Leitlinien Version 1.2023Zentralnervensystemtumoren

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