ASCO 2023 Zusammenfassung – Update zur Lungenkrebs-Immuntherapie

Die 59. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) findet vom 2. bis 6. Juni in Chicago, USA, statt.

Am 25. Mai 2023 wurden auf der offiziellen Website von ASCO einige Abstracts dieser Konferenz veröffentlicht. In dieser Ausgabe werden wir die neuen Entwicklungen in der Lungenkrebs-Immuntherapie untersuchen, die auf der ASCO-Konferenz vorgestellt wurden.

Pembrolizumab und Ramucirumab als neoadjuvante Therapie bei PD-L1-positivem Lungenkrebs im Stadium IB-IIIA (EAST ENERGY).

Abstract-Nummer: 8509

Titel: Neoadjuvante Therapie mit Pembrolizumab und Ramucirumab bei PD-L1-positivem Lungenkrebs im Stadium IB-IIIA (EAST ENERGY).

Informationen zur klinischen Studie: NCT04040361

Hintergrund: Für resektables nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) wird eine neoadjuvante Therapie mit neuartigen Kombinationsschemata entwickelt. Es wurde berichtet, dass antiangiogene Wirkstoffe die Tumorimmunität modulieren können, und die Wirksamkeit und Sicherheit einer zusätzlichen Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) wurde bei fortgeschrittenem NSCLC untersucht. In dieser multizentrischen Phase-II-Studie untersuchten Forscher die Wirksamkeit und Durchführbarkeit einer neoadjuvanten Therapie mit Pembrolizumab und Ramucirumab (einem direkten vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-Antagonisten) bei PD-L1-positiven IB-IIIA-NSCLC-Patienten im klinischen Stadium mit anschließender Operation.

Einschlusskriterien: Pathologisch bestätigte NSCLC-Patienten (Alter ≥ 20 Jahre) mit PD-L1-Expression ≥ 1 % (22C3), resektablem NSCLC im klinischen Stadium IB-IIIA und einem Leistungsstatus von 0–1. Die Patienten erhielten alle drei Wochen zwei Behandlungszyklen mit Pembrolizumab (200 mg pro Person) und Ramucirumab (10 mg/kg). Die Operation war 4–8 Wochen nach der letzten Dosis geplant. Der primäre Endpunkt war die Bestimmung der Rate der schwerwiegenden pathologischen Reaktion (MPR). Die Stichprobengröße wurde auf der Grundlage der exakten Binomialverteilung unter Berücksichtigung einer MPR-Schwellenrate von 20 %, einer erwarteten MPR-Rate von 45 %, einem einseitigen α von 5 % und einer erwarteten Trennschärfe von 80 % berechnet.

Ergebnisse: Zwischen Juli 2019 und April 2022 wurden insgesamt 24 geeignete Patienten mit einem Durchschnittsalter von 75 Jahren (Bereich: 50–78 Jahre) eingeschlossen; 18 Patienten waren männlich. Zu den histologischen Subtypen gehörte in 12 Fällen ein Adenokarzinom, und in 1, 4, 9 und 10 Fällen war das klinische Stadieneinteilung IB, IIA, IIB und IIIA. Neun Patienten (37,5 %) hatten eine PD-L1-Expression ≥ 50 %. Die von einem zentralen unabhängigen Prüfgremium (BICR), bestehend aus drei Pathologen, ermittelte Rate des primären pathologischen Ansprechens (MPR) betrug 50,0 % (90 %-KI: 31,9 %–68,1 %) und erfüllte damit den primären Endpunkt. Von den 12 Patienten, die eine MPR erreichten, zeigten 6 ein pathologisches vollständiges Ansprechen. Bei einem Patienten kam es vor der neoadjuvanten Therapie zu einer Lungenentzündung und bei einem Patienten kam es nach der neoadjuvanten Therapie zu einer Krankheitsprogression. Im Verlauf der Behandlung traten bei 9 von 24 Patienten (37,5 %) unerwünschte Ereignisse (UE) 3. Grades auf. Bei drei Patienten kam es zu postoperativen Komplikationen im Zusammenhang mit UE 3. Grades, einschließlich postoperativem Hämatom, Lungenfistel und intraoperativer arterieller Verletzung. Zu den mit dem Behandlungsschema verbundenen immunbedingten Nebenwirkungen gehörten Schilddrüsenfunktionsstörung (3 Fälle), akute interstitielle Nephritis (2 Fälle) und Leberfunktionsstörung (2 Fälle); Es wurden jedoch keine UE vom Grad 3 oder höher beobachtet. Einundzwanzig Patienten erreichten eine R0-Resektion und ein Patient unterzog sich einer R1-Resektion. Bemerkenswert ist, dass es keine signifikanten Wundheilungskomplikationen gab, die auf die Anti-VEGF-Wirkung von Ramucirumab zurückzuführen waren.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass diese neuartige Kombination aus Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Pembrolizumab) und Anti-VEGF-Wirkstoffen (Ramucirumab) als neoadjuvante Therapie machbar ist und ermutigende Ergebnisse zeigt.

SWOG S1929-Studie: Randomisierte Phase-II-Studie zu Atezolizumab vs. Atezolizumab plus Talazoparib-Erhaltungstherapie bei SLFN11-positiven Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium.

Abstract-Nummer: 8504

Titel: SWOG S1929: Randomisierte Phase-II-Studie zur Erhaltungstherapie mit Atezolizumab (A) im Vergleich zu Atezolizumab + Talazoparib (AT) bei Patienten mit SLFN11-positivem kleinzelligem Lungenkrebs im ausgedehnten Stadium (ES-SCLC).

Informationen zur klinischen Studie: NCT04334941

Hintergrund: Die Zugabe von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) zur Chemotherapie hat bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium (ES-SCLC) zu einer moderaten Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) geführt. Eine retrospektive Analyse von SCLC-Patienten, die mit einer Kombination aus PARP-Inhibitoren (PARPi) und Temozolomid behandelt wurden, zeigte, dass die SLFN11-positive Expression einen Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS) und beim OS vorhersagte. In dieser Studie soll untersucht werden, ob die Zugabe von PARPi zur Standard-Erhaltungs-ICI (Atezolizumab) die Prognose von SLFN11-positiven ES-SCLC-Patienten nach Erstlinien-Chemotherapie und Immuntherapie verbessert.

Einschlusskriterien: Die Studie umfasst Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium, die SLFN11-positiv sind (immunhistochemischer H-Score ≥ 1) und nach der Erstbehandlung keine Fortschritte gemacht haben. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Atezolizumab (T) oder Atezolizumab plus Talazoparib (AT). Die Stratifizierung basierte auf dem Leistungsstatus (PS)-Score und darauf, ob der Patient eine Thorax-Strahlentherapie erhielt. Der primäre Endpunkt ist das PFS, und sekundäre Endpunkte umfassen die Gesamtansprechrate (ORR), das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit. Der primäre Endpunkt wird auf einem einseitigen Signifikanzniveau von 10 % getestet.

Ergebnisse: Insgesamt wurden 106 Patienten randomisiert, mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5 Monaten. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 67 Jahre (Bereich: 45–84 Jahre), 48 % waren weiblich und 89 % waren Weiße. 96 % der Patienten hatten einen PS-Score von 0–1 und 25 % der Patienten erhielten eine Strahlentherapie. PFS-Ereignisse wurden bei 80 Patienten gemeldet, mit einem mittleren PFS von 2,8 Monaten in der Atezolizumab-Gruppe und 4,2 Monaten in der Atezolizumab plus Talazoparib-Gruppe (HR = 0,70, 80 %-KI: 0,52–0,94, p = 0,056). Das mittlere OS betrug 8,5 Monate in der Atezolizumab-Gruppe und 9,4 Monate in der Atezolizumab-plus-Talazoparib-Gruppe. Die ORR betrug 16 % in der Atezolizumab-Gruppe und 12 % in der Atezolizumab-plus-Talazoparib-Gruppe. Nicht hämatologische behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher traten bei 13 % bzw. 15 % der Patienten auf, und die Inzidenz hämatologischer unerwünschter Ereignisse betrug 4 % bzw. 50 %. Es wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse vom Grad 5 gemeldet. Bei einem Patienten kam es zu einer febrilen Neutropenie 3. Grades. Die Inzidenz einer Anämie Grad 3 oder höher betrug 2 % in der Atezolizumab-Gruppe und 37 % in der Atezolizumab-plus-Talazoparib-Gruppe. Drei Patienten brachen die Behandlung aus Sicherheitsgründen ab.

Schlussfolgerung: Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigt, dass die AT-Erhaltungstherapie das PFS bei SLFN11-positiven ES-SCLC-Patienten verbessert. Wie erwartet war AT mit einer erhöhten hämatologischen Toxizität, meist Anämie 3. Grades, verbunden. Diese Studie zeigt die Machbarkeit der Durchführung biomarkergesteuerter Studien bei SCLC und ebnet den Weg für die zukünftige Bewertung neuer Behandlungsansätze bei ausgewählten SCLC-Populationen.

NEOpredict-Lung-Studie: Die neuesten Ergebnisse der 4-Jahres-Nachuntersuchung zu PD-1 in Kombination mit einer neoadjuvanten Therapie mit LAG3-Antikörpern wurden veröffentlicht.

Abstract-Nummer: 8500

Originaltitel: Chirurgische Ergebnisse von Patienten mit resektablem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die eine neoadjuvante Immuntherapie mit Nivolumab plus Relatlimab oder Nivolumab erhalten: Ergebnisse der prospektiven, randomisierten, multizentrischen Phase-II-Studie NEOpredict-Lung.

Informationen zur klinischen Studie: NCT04205552.

Hintergrund: Die Machbarkeit einer chirurgischen Resektion nach neoadjuvanter Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie (PICIT) mit PD-1- und CTLA-4-Inhibitoren wurde bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) nachgewiesen. Diese Studie berichtet erstmals über Daten zu chirurgischen Ergebnissen bei NSCLC-Patienten, die sich einer neoadjuvanten Behandlung mit einem LAG-3-Inhibitor unterziehen.

Studiendesign:

Einschlusskriterien: Patienten mit diagnostiziertem resektablem NSCLC im Stadium IB, II oder IIIA (UICC 8. Ausgabe) wurden randomisiert und erhielten zwei präoperative Dosen (alle 14 Tage) entweder Nivolumab (240 mg, Gruppe A) oder Nivolumab plus Relatlimab (240 mg und). 80 mg bzw. Gruppe B). Der primäre Endpunkt war die Anzahl der Patienten, die sich innerhalb von 43 Tagen nach Beginn der PICIT einer chirurgischen Resektion unterzogen. Die Operation wurde gemäß den institutionellen Standards durchgeführt. Es wurde eine prospektive Aufzeichnung der Ergebnisse und perioperativen Ereignisse durchgeführt.

Ergebnisse: Von April 2020 bis Juli 2022 wurden insgesamt 60 Patienten (29 Frauen) in die Studie aufgenommen und im Verhältnis 1:1 randomisiert. Alle Patienten wurden innerhalb von 43 Tagen nach Beginn der PICIT-Behandlung operiert. Das Durchschnittsalter in Gruppe A betrug 65 Jahre (Bereich 43–78 Jahre) und in Gruppe B 67 Jahre (Bereich 44–81 Jahre). Die klinischen UICC-Stadien waren in beiden Gruppen ähnlich. Bei 50 % der Gruppe A und 45 % der Gruppe B wurde eine zentrale Tumorlokalisation beobachtet. Eine R0-Resektion wurde bei 57 Patienten erreicht (95 % der ITT-Population, 98,3 % der Population mit vollständiger Resektion). Nur bei zwei Patienten wurde intraoperativ eine Pleurakarzinomatose festgestellt, und bei einem Patienten wurde eine R1-Resektion durchgeführt. Zu den chirurgischen Eingriffen gehörten Lobektomie (n=23 und 24), Keilresektion (2 und 1), Hülsenlobektomie (5 und 4) und kombinierte Lobektomie+Segmentektomie (0 und 1). Der chirurgische Zugang erfolgte in 60 % bzw. 63,3 % der Fälle thorakoskopisch und in 40 % bzw. 36,6 % der Fälle offen. Bei 3 Patienten in Gruppe A und 2 Patienten in Gruppe B war eine Umstellung erforderlich. Die mittlere Operationszeit betrug 149 Minuten (Bereich 77–234 Minuten) und 165 Minuten (Bereich 61–205 Minuten). Die mittlere Anzahl der resezierten Lymphknoten betrug 15 (Bereich 3–52) bzw. 10 (Bereich 3–50). Bei einem Patienten in jeder Gruppe kam es intraoperativ zu einer Lungenarterienblutung, die erfolgreich und ohne Folgeerscheinungen behandelt werden konnte. Postoperative Komplikationen traten bei 33,3 % bzw. 26,6 % der Patienten auf. Der durchschnittliche Krankenhausaufenthalt betrug 7 Tage (Bereich 2–22 Tage) in Gruppe A und 5,5 Tage (Bereich 2–24 Tage) in Gruppe B. Bei 27 % bzw. 30 % der Patienten wurde ein vollständiges oder schweres pathologisches Ansprechen beobachtet. Die perioperative Gesamtsterblichkeitsrate nach 30 Tagen betrug 0 %. Es wurden keine negativen Auswirkungen auf die adjuvante Therapie beobachtet. Die 12-Monats-Gesamtüberlebensraten betrugen in beiden Gruppen 96 % (95 %-KI: 83–99 %), und die krankheitsfreien Überlebensraten betrugen 91 % (95 %-KI: 78–97 %).

Schlussfolgerung: Eine radikale chirurgische Resektion nach neoadjuvanter Behandlung mit PD-1/LAG-3-Hemmung ist im Vergleich zu PD-1-Hemmung allein genauso sicher und machbar. Perioperativer Verlauf, Komplikationsraten und Prognose sind vergleichbar mit anderen neoadjuvanten Behandlungsschemata. Eine standardmäßige adjuvante Therapie ist in diesem Zusammenhang sicher.

Referenz

[1] Neoadjuvante Therapie mit Pembrolizumab und Ramucirumab bei PD-L1-positivem Lungenkrebs im Stadium IB-IIIA (EAST ENERGY)

[2] SWOG S1929: Randomisierte Phase-II-Studie zur Erhaltungstherapie mit Atezolizumab (A) im Vergleich zu Atezolizumab + Talazoparib (AT) bei Patienten mit SLFN11-positivem kleinzelligem Lungenkrebs im ausgedehnten Stadium (ES-SCLC).

[3] Chirurgische Ergebnisse von Patienten mit resektablem nichtkleinzelligem Lungenkrebs, die eine neoadjuvante Immuntherapie mit Nivolumab plus Relatlimab oder Nivolumab erhalten: Ergebnisse der prospektiven, randomisierten, multizentrischen Phase-II-Studie NEOpredict-Lung.