Interpretation der Endpunkte der klinischen Forschung zur Wirksamkeit antineoplastischer Arzneimittel

Zu den am häufigsten verwendeten Wirksamkeitsendpunkten in klinischen Studien mit antineoplastischen Arzneimitteln gehören das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS) sowie das vom Patienten be

1. Gesamtüberleben (OS)

Das Gesamtüberleben wurde als die Zeit von der Randomisierung (oder dem Beginn der Behandlung in einarmigen Studien) bis zum Tod aus irgendeinem Grund definiert. Das OS ist relativ objektiv und präzise messbar und der zuverlässigste Endpunkt für die Messung des klinischen Nutzens von Krebsmedikamenten in randomisierten kontrollierten klinischen Studien.

Vorteile: Es handelt sich um weit verbreitete und anerkannte Endpunkte für den klinischen Nutzen, die auf objektiver und quantitativer Grundlage basieren, genau und einfach zu messen und zu bewerten sind.

Nachteile: In klinischen Studien wird häufig die 5-Jahres-Überlebensrate verwendet, was oft große Probenmengen und eine längere Nachbeobachtung erfordert. Die Studienergebnisse können durch Crossover und Folgebehandlungen beeinflusst werden, und die Einbeziehung von Nicht-Tumor-Todesfällen in die Studienergebnisse wirkt sich auch auf die Genauigkeit der Ergebnisse aus.

2. Objektive Rücklaufquote (ORR)

Bei vielen Tumorarten kann die Krankheitsbeurteilung direkt mithilfe der Tumorbildgebung durchgeführt werden, und Behandlungsstrategien für Probanden basieren häufig auf Tumormessungen und klinischen Symptomen. Die objektive Ansprechrate bezieht sich auf den Anteil der Patienten, deren Tumorvolumen auf einen vorgegebenen Wert schrumpft und die das Mindestzeitlimit gemäß den anerkannten Kriterien zur Bewertung des Ansprechens (z. B. RECIST Version 1.1 für solide Tumoren) einhalten können. Dies ist der häufigste Endpunkt basierend auf der Tumormessung. Das Ansprechen solider Tumoren kann ein vollständiges Ansprechen (CR) oder ein teilweises Ansprechen (PR) sein, und es gibt einige andere Bewertungskriterien für die Bewertung nicht solider Tumoren. Die Verwendung von ORR allein ist möglicherweise nicht in der Lage, die Antitumoraktivität des experimentellen Arzneimittels angemessen zu beschreiben [2], daher ist es notwendig, die Dauer der Reaktion (d. h. die Zeit von der anfänglichen Tumorreaktion bis zum Fortschreiten der Krankheit oder dem Tod aus irgendeinem Grund) deskriptiv zu analysieren , je nachdem, was zuerst eintritt) und Zeit bis zur Remission. Bei Arzneimitteln, die Patienten klinisch einen Nutzen bringen, indem sie den Krankheitszustand stabilisieren, kann auch die Disease Control Rate (DCR) analysiert werden. Dieser Indikator berücksichtigt nicht nur die Fälle einer Krankheitsremission, sondern umfasst auch die Fälle, in denen die Krankheit über einen bestimmten Zeitraum einen stabilen Zustand beibehält.

Vorteile: Normalerweise ist eine kleinere Stichprobengröße und eine kürzere Nachbeobachtungszeit erforderlich. Die heilende Wirkung wird dem Medikament zugeschrieben, und der Ausschluss des natürlichen Krankheitsverlaufs basiert in der Regel auf einer objektiven und quantitativen Bewertung, die für Anreicherungsstudien in der Bevölkerung besser geeignet ist.

Nachteile: Der größte Nachteil der ORR besteht darin, dass sich die Wirksamkeit der ORR möglicherweise nicht in Überlebensvorteile umwandeln lässt, und dass bei der Bewertung der ORR häufige bildgebende Untersuchungen erforderlich sind und die ORR kein direktes Maß für den klinischen Nutzen von Arzneimitteln ist. Darüber hinaus kann die Verwendung von ORR allein die Antitumoraktivität des experimentellen Arzneimittels möglicherweise nicht vollständig beschreiben, daher ist es notwendig, die Dauer der Reaktion (d. h. die Zeit von der anfänglichen Tumorremission bis zum Fortschreiten der Krankheit oder zum Tod aus irgendeinem Grund, je nachdem, was zuerst eintritt) deskriptiv zu analysieren ) und auf die Reaktionszeit.

3. Progressionsfreies Überleben (PFS)

Das progressionsfreie Überleben wurde definiert als die Zeit von der Randomisierung (oder dem Beginn der Behandlung in einarmigen Studien) bis zum Fortschreiten des Tumors oder dem Tod aus irgendeinem Grund, je nachdem, was zuerst eintrat. Zu den Endpunkten, die dem PFS ähneln, gehört auch das krankheitsfreie Überleben (Disease Free Survival, DFS), das sich auf die Zeit vom Beginn der Randomisierung (oder dem Beginn der Behandlung in einer einarmigen Studie) bis zum Wiederauftreten der Krankheit oder dem Tod jeglicher Ursache (je nachdem, was zuerst eintritt) bezieht ) und wird meist zur Beurteilung einer adjuvanten Therapie nach einer chirurgischen Behandlung oder Strahlentherapie verwendet. Das ereignisfreie Überleben (EFS) ist definiert als die Zeit vom Beginn der Randomisierung (oder dem Beginn der Behandlung in einer einarmigen Studie) bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: Krankheitsprogression über die Operation hinaus, lokales oder Fernrezidiv, beliebig Die Todesursache usw. wird meist zur Beurteilung einer neoadjuvanten Therapie vor einer chirurgischen Behandlung oder Strahlentherapie herangezogen.

Vorteile: Im Vergleich zum OS ist in der Regel eine geringere Stichprobengröße und eine kürzere Nachbeobachtungszeit erforderlich. Studien basieren in der Regel auf objektiven und quantitativen Bewertungen, die durch Crossover und Folgebehandlungen nicht beeinflusst werden und eine höhere Zuverlässigkeit aufweisen.

Nachteile: Das PFS korreliert stark mit dem OS, führt aber wiederum möglicherweise nicht zu einem Überlebensvorteil. Die Beurteilung des PFS erfordert häufige bildgebende Untersuchungen, was zu einer möglichen Verzerrung der Beurteilung führen kann. Noch wichtiger ist, dass die PFS-Ergebnisse durch das Bewertungsintervall beeinflusst werden und die Definition und Zensurregeln des PFS auch zwischen verschiedenen Studien unterschiedlich sein können, sodass sie im Voraus klar definiert werden müssen.

4. Vom Patienten berichtetes Ergebnis (PRO)

Patientenberichtete Ergebnisse sind Berichte direkt von Patienten über ihre Symptome, ihre gesundheitsbezogene Lebensqualität, die Einhaltung der Behandlung und ihre Zufriedenheit mit der Behandlung. Obwohl es immer häufiger vorkommt, PRO-Daten in klinischen Studien zu Krebsmedikamenten zu sammeln, gibt es immer noch viele Probleme bei der Bewertung solcher Messindikatoren, wie beispielsweise der Zuverlässigkeit, Validität und Reaktionsfähigkeit der verwendeten Skalen. Darüber hinaus sind PRO-Messindikatoren [3] auch anfällig für fehlende Daten, und es sollten geeignete Methoden zum Umgang mit fehlenden Daten verwendet werden. Um die Relevanz der Studienergebnisse besser zu verstehen, wird empfohlen, PRO im Zusammenhang mit anderen Wirksamkeitsendpunkten zu untersuchen.

Verweise

[1] „Richtlinien für das statistische Design klinischer Studien zu antineoplastischen Arzneimitteln (Studie)“, Ausgabe 2020

[2] Klinische Krebsforschung, 2005, 11(21): 7872-7878.

[3]ICH. E9 (R1) Nachtrag zu Schätzungen und Sensitivitätsanalysen in klinischen Studien zur Leitlinie zu statistischen Grundsätzen für klinische Studien. 2019