Screening und molekulare Typisierung von Magenkrebs

Screening und molekulare Typisierung von Magenkrebs

01/ Magenkrebs weltweit

Magenkrebs

Magenkrebs ist nach wie vor eine wichtige Krebsart weltweit und wird im Jahr 2020 für mehr als eine Million Neuerkrankungen und schätzungsweise 769.000 Todesfälle verantwortlich sein (das entspricht einem von 13 Todesfällen weltweit), womit er weltweit an fünfter Stelle bei der Inzidenz und an vierter Stelle bei der Mortalität steht. Bei Männern ist es die am häufigsten diagnostizierte Krebserkrankung und die häufigste Krebstodesursache in mehreren südzentralasiatischen Ländern, darunter Iran, Afghanistan, Turkmenistan und Kirgisistan. Die Inzidenzraten sind in Ostasien (Japan und Mongolei, die Länder mit der höchsten Inzidenz bei Männern bzw. Frauen) und in Osteuropa am höchsten,18 während die Raten in Nordamerika und Nordeuropa im Allgemeinen niedrig sind und denen in den afrikanischen Regionen entsprechen. [1]

02/Faktoren, die Magenkrebs beeinflussen

Zu den wichtigsten Risikofaktoren für Magenkrebs gehören.

(i) Die folgenden Krankheiten: Infektion mit Helicobacter pylori (Hp), chronisch atrophische Gastritis, perniziöse Anämie, intestinale Metaplasie, Magenpolypen, familiäre adenomatöse Polyposis, hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom.

(ii) Familienanamnese von Magenkrebs.

(iii) Magenoperationen in der Vorgeschichte.

④ Schlechte Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, wie Rauchen, Alkoholkonsum, salzreiche Ernährung, übermäßiger Verzehr von geräucherten Lebensmitteln, geringer Verzehr von Obst und Gemüse, usw.

⑤ Alter > 40 Jahre.

⑥ Die Häufigkeit von Magenkrebs ist bei Männern etwa doppelt so hoch wie bei Frauen. Die Entstehung von Magenkrebs ist noch nicht genau geklärt und kann durch eine Kombination von Faktoren wie genetische Faktoren, Krankheiten und Lebensgewohnheiten verursacht werden. Unter diesen Faktoren hat eine Hp-Infektion den größten Einfluss auf die Entstehung von Magenkrebs.

Ein ausreichender Verzehr von Gemüse und Obst ist ein Schutzfaktor gegen Magenkrebs.

Eine familiäre Häufung liegt bei 5-10 % der Magenkrebspatienten vor. Zu den häufigen erblichen Magenkrebsarten gehören HDGC, familiärer intestinaler Magenkrebs (FIGC), Magenadenokarzinom und proximale Polyposis des Magens (GAPPS). polyposis of the stomach (GAPPS). Darüber hinaus gibt es das Li-Frau⁃meni-Syndrom, die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP), das Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS), das Lynch-Syndrom, den erblichen Brust- und Eierstockkrebs HBOCS, die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP), das juvenile Polyposis-Syndrom (JPS) usw. Genetische Erkrankungen können auch mit Magenkrebs kombiniert werden.

Menschen, in deren Familie erblicher Magenkrebs vorkommt, sollten unabhängig von ihrem Alter so früh wie möglich auf ihr genetisches Risiko für Magenkrebs untersucht werden.

03/Molekulare Merkmale von Magenkrebs

Im Rahmen des Projekts Cancer Genome Atlas (TCGA) wurde 2014 eine umfassende molekulare Bewertung von 295 primären Adenokarzinomen des Magens veröffentlicht. Anhand von Blut- oder Gewebeproben wurden Magenkarzinome mit Hilfe von sechs molekularen Plattformen in vier molekulare Subtypen eingeteilt: Array-basierte somatische Kopienzahlanalyse, Ganz-Exom-Sequenzierung, Array-basierte DNA-Methylierungsprofilierung, Messenger-RNA-Sequenzierung, microRNA (miRNA)-Sequenzierung und Reverse-Phase-Protein-Array (RPPA): EBV-positiv (EBV), Mikrosatelliten-instabil (MSI), genomisch stabil (GS) und chromosomal instabil (CIN). Die Staging-Strategie bestand darin, die Tumore zunächst nach EBV-Positivität und dann nach MSI-Status zu klassifizieren, während die verbleibenden Tumore je nach Grad der Aneuploidie als genomisch stabil oder chromosomal instabil eingestuft wurden. Vorläufige Ergebnisdaten aus dieser Kohorte zeigten weder Unterschiede im Überleben zwischen den vier Untergruppen noch wurden systematische Unterschiede zwischen den östlichen und westlichen Kohorten festgestellt.

▲▲Staging-Strategie für TCGA-Magenkrebs[2]

①EBV-positiv (EBV): Dieser Typ macht etwa 9 % der Fälle aus. Die meisten EBV-positiven Tumore finden sich im Fundus oder im Magenkörper und sind meist männlich. EBV-positive Tumore weisen eine höhere Inzidenz von DNA-Hypermethylierung auf als alle anderen von TCGA gemeldeten Krebsarten. 80 % der EBV-positiven Tumorarten weisen nicht-silente PIK3CA-Mutationen auf, wobei die Mutationsorte weiter verstreut sind als bei EB-negativen Tumoren. JAK2-Amplifikation, CD274 (PD-L1) und PDCD1LG2 (PD-L2) wurden überexprimiert, was auf PD-L1/2-Inhibitoren und JAK2-Inhibitoren als potenzielle therapeutische Ziele hindeutet. Es lagen nur wenige TP53-Mutationen vor.

②Mikrosatelliteninstabilitätstyp (MSI): Dieser Typ macht etwa 22 % der Fälle aus. Er tritt vorwiegend im Sinus oder Pylorus des Magens auf, meist bei Frauen und älteren Patienten, und ist im Allgemeinen durch eine hohe Mutationsrate und Hypermethylierung (einschließlich MLH1-Promotor-Methylierung) gekennzeichnet, in der Regel mit PIK3CA-, ERBB3-, ERBB2- und EGFR-Mutationen; eine BRAF-V600E-Mutation, die bei MSI-Kolorektalkrebs häufig vorkommt, ist nicht vorhanden.

③Genomisch stabiler Typ (GS): Dieser Typ macht etwa 20 % der Fälle aus. Das Alter bei der Erstdiagnose ist niedrig (Medianalter 59 Jahre), und es handelt sich meist um den diffusen Lauren-Typ. CDH1-Keimbahnmutationen, RHOA-Genmutationen und CLDN18-ARHGAP-Fusionen sind die Grundlage des hereditären diffusen Magenkrebses (HDGC). Die Keimbahnanalyse ergab jedoch nur zwei CDH1-Genpolymorphismen, und keiner davon ist die ursächliche Form des hereditären diffusen Magenkrebses. In der aktiven GTP-gebundenen Form steuert RHOA die Aktin-Myosin-abhängige Zellkontraktilität und Zellmotilität und aktiviert STAT3, um die Tumorentstehung über mehrere Effektoren (einschließlich ROCK1, mDIA und Proteinkinase N) zu fördern, und RHOA kommt fast ausschließlich in genetisch stabilen Tumoren vor und ist ein Kennzeichen diffuser Tumoren. In genetisch stabilen Tumoren schließen sich RHOA-Mutationen und CLDN18-ARHGAP6- oder ARHGAP26-Fusionen gegenseitig aus.

chromosomale Instabilität (CIN): Dieser Typ macht etwa 50 % der Fälle aus, ist meist männlich, hat ein höheres Erkrankungsalter, tritt häufig am gastroösophagealen Übergang und an der Kardia auf und ist meist vom Lauren-Darm-Typ. Er weist eine erhebliche Aneuploidie und eine fokale Amplifikation von Rezeptortyrosinkinasen auf. Dieser Typ ist häufig mit einer erhöhten EGFR-Phosphorylierung aufgrund einer EGFR-Amplifikation (pY1068) und TP53-Mutationen verbunden, wobei TP53-Mutationen und chromosomale Heteroploidie häufig sind. Es wurde auch eine große Anzahl genomischer Amplifikationen von RTKs festgestellt, von denen viele durch derzeit eingesetzte oder in der Entwicklung befindliche Therapeutika blockiert werden können. Darüber hinaus deutet die häufige Amplifikation von Genen, die den Zellzyklus regulieren (CCNE1, CCND1 und CDK6), auf potenzielle therapeutische Ziele für die Hemmung von zyklinabhängigen Kinasen hin.

▲Hauptmerkmale der verschiedenen Subtypen[2]

Zusätzlich zur TCGA-Typisierung wurden 2013 an der Duke National University School of Medicine in Singapur drei wichtige Subtypen identifiziert: proliferativ, metabolisch und mesenchymal. Die Asian Gastric Cancer Research Group (ACRG) schlug 2015 vor, Magenkrebs in 4 molekulare Subtypen zu klassifizieren: MSI-Typ, MSS/EMT-Typ, MSS/TP53 inaktivierter Typ (MSS/TP53- Typ) und MSS/TP53+ Typ. Ebenfalls 2015 schlugen chinesische Wissenschaftler vor, Magenkrebs in zwei Subtypen mit hoher klonaler Heterogenität (Hochklonalität) und niedriger klonaler Heterogenität (Niedrigklonalität) zu klassifizieren [3-5]. Das molekulare Typisierungssystem für Magenkrebs muss noch verbessert werden, um die klinische Praxis genauer zu gestalten.

Magenkrebs ist ein sehr heterogener Tumor, der stark vom Genotyp beeinflusst wird. Forschung und Klassifizierung auf molekularer Ebene können zu einem wissenschaftlicheren Management und personalisierten Behandlungsplänen für Magenkrebspatienten führen, um das Ziel einer präzisen Behandlung zu erreichen.

Die molekulare Typisierung kann eine wertvolle Ergänzung zur Histopathologie sein. Die ToGA-Studie hat gezeigt, dass der zielgerichtete Wirkstoff Trastuzumab in Kombination mit einer Chemotherapie das Überleben von Patienten mit HER2-positivem fortgeschrittenem Magenkrebs signifikant verbessert - ein wichtiges Ereignis in der zielgerichteten Magenkrebstherapie. Das durch molekulare Typisierungsstudien entwickelte Klassifizierungssystem kann auf neue Fälle von Magenkrebs angewendet werden. Es ist zu hoffen, dass diese Ergebnisse in Zukunft die Entwicklung klinischer Studien erleichtern werden, um patientenspezifische Therapien zu erforschen und letztlich das Überleben der Patienten zu verbessern.

Referenz.：

[1] CA CANCER J CLIN 2021;71:209-249

[2].Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9.

[3].Gastroenterology,2013,145(3):554-565.

[4].Nat Med, 2015, 21(5): 449-456.

[5].Proc Natl Acad Sci U S A, 2015, 112(4): 1107-1112.

---------Dieser Artikel dient ausschließlich der wissenschaftlichen Information von medizinischem Fachpersonal