Ein kurzer Überblick über den Forschungsfortschritt bei der neoadjuvanten zielgerichteten Therapie von NSCLC by SPACEGENMedicalExpo

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Lungenkrebs ist die häufigste Krebsart im Bereich der Tumore und gleichzeitig der bösartige Tumor mit der höchsten Morbidität und Mortalität weltweit. Die häufigste Form von Lungenkrebs ist das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC), das 80 bis 85 % aller Lungenkrebserkrankungen ausmacht. Aufgrund seines geringen Bösartigkeitsgrades wachsen und teilen sich die Krebszellen relativ langsam, und im Frühstadium kommt es kaum zu Ausbreitung und Metastasierung. Erst wenn sich der Tumor vergrößert und auf das umliegende Gewebe drückt, treten allmählich klinische Symptome wie Husten, blutiger Auswurf und Brustschmerzen auf. Daher wurde bei mehr als 30 % der Patienten zum Zeitpunkt der Erstbehandlung ein lokal fortgeschrittenes Stadium (Stadium III) diagnostiziert [1]. Die chirurgische Behandlung ist nach wie vor die erste Wahl beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC), insbesondere im Stadium III, das in der klinischen Praxis die heterogenste Kategorie darstellt. Die Wirkung einer einfachen Operation ist jedoch nicht sehr optimistisch, vor allem im N2-Stadium, wo die Lokalrezidiv- und Fernmetastasierungsrate bis zu 20 % bzw. über 50 % betragen kann [2]. Daher ist eine perioperative adjuvante Therapie besonders wichtig. Zielgerichtete Therapien haben eine signifikante Wirkung auf NSCLC-Zellen, insbesondere die EGFR-TKI der dritten Generation spielen eine wichtige Rolle in der Erst-/Laterline- und postoperativen adjuvanten Therapie. Aber kann eine zielgerichtete Therapie auch als präoperative neoadjuvante Therapie eingesetzt werden? Wie ist der aktuelle Stand der Forschung im Bereich der neoadjuvanten zielgerichteten Therapie? Dieser Artikel fasst eine Reihe von Studien für eine kurze Diskussion zusammen.

In einer Meta-Analyse [3] wurden klinische Studien zur neoadjuvanten zielgerichteten Therapie ausgewertet, die vor Oktober 2020 veröffentlicht wurden und die Wirksamkeit/Sicherheit und Prognose der neoadjuvanten zielgerichteten Therapie auf der Grundlage einer neoadjuvanten Chemotherapie untersuchten. Die Ergebnisse zeigten: In der Phase der neoadjuvanten Therapie hat die zielgerichtete Therapie einen klaren kurativen Effekt auf Patienten mit NSCLC im Stadium IIIA mit EGFR-Mutation (signifikant verbesserte ORR), und sie ist der Chemotherapie in Bezug auf Sicherheit und Tumoransprechrate überlegen, aber sie ist in Bezug auf OS und PFS， mit signifikantem Unterschied noch nicht erreicht worden, unterlegen.

Eine offene, prospektive, randomisierte, kontrollierte Phase-II-Studie CTONG1103 (NCT01407822) [4] aus 17 Zentren in China verglich die Wirksamkeit und Sicherheit der adjuvanten Therapie von Erlotinib mit Gemcitabin + Cisplatin (GC-Schema) als neue Behandlung für Patienten mit EGFR-empfindlichem NSCLC der Mutation IIIA-N2. Die Ergebnisse zeigten, dass der primäre Endpunkt ORR in der Erlotinib-Gruppe und der GC-Gruppe 54,1 % bzw. 34,3 % betrug (P=0,092); 9,7 % der Patienten in der Erlotinib-Gruppe erreichten eine MPR, in der GC-Gruppe dagegen keiner. Gleichzeitig war das mediane PFS der Erlotinib-Gruppe signifikant länger als das der GC-Gruppe und reduzierte das Risiko einer Progression oder des Todes um 61% (21,5 Monate gegenüber 11,4 Monaten, p<0,001). Auf der ASCO-Konferenz 2021 wurden die endgültigen OS-Daten [5] bekannt gegeben: Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 62,5 Monate, das mediane OS der Erlotinib-Gruppe und der GC-Gruppe lag bei 42,2 Monaten bzw. 36,9 Monaten, und die 5-Jahres-OS-Raten betrugen 40,8 % bzw. 27,6 % (p=0,252). Erlotinib ist als neoadjuvante/adjuvante Therapie für resezierten IIIA-N2-NSCLC mit gutem OS geeignet, aber der PFS-Überlebensvorteil von Erlotinib hat sich nicht in einen OS-Vorteil übersetzt.

Eine prospektive, multizentrische, einarmige Phase-II-NEOS-Studie (ChiCTR1800016948) unter der Leitung chinesischer Wissenschaftler ist die bisher größte Studie zur neoadjuvanten Therapie mit EGFR-TKI der dritten Generation, die darauf abzielt, die Wirksamkeit und Sicherheit von Osimertinib als neoadjuvante Therapie bei resektablen EGFR-mutierten (19del/L858R) Lungenadenokarzinomen zu bewerten. Auf der Europäischen Lungenkrebskonferenz (ELCC) 2022 wurden die neuesten Ergebnisse der NEOS-Studie bekannt gegeben [6]. Die Studie zeigte, dass die objektive Ansprechrate (ORR) der neoadjuvanten Therapie mit Osimertinib 71,1 % erreichte, die R0-Resektionsrate 94 % betrug und 46 % der Patienten ein pathologisches Ansprechen von ≥ 50 % aufwiesen, die große pathologische Ansprechrate (MPR) 11 % erreichte und 1 Patient (4 %) ein pathologisches vollständiges Ansprechen (pCR) erzielte; die Sicherheit entsprach früheren Osimertinib-Studien. Osimertinib, ein EGFR-TKI der dritten Generation, hat als neoadjuvante Therapie eine bessere kurative Wirkung erzielt, den Tumor in kurzer Zeit schrumpfen lassen und die Rate der vollständigen chirurgischen Resektion verbessert, was voraussichtlich das langfristige Überleben der Patienten verbessern wird.

Eine am Shanghai Cancer Center durchgeführte einarmige Phase-II-Studie (NCT01833572) [7] untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von präoperativem Gefitinib bei Patienten mit operablem NSCLC im Stadium II-IIIA. Die Ergebnisse zeigten, dass der primäre Endpunkt ORR bei 54,5 % lag, die Rate des pathologischen Hauptansprechens (MPR) bei 24,2 % und das mediane krankheitsfreie Überleben (DFS) bei 33,5 Monaten, das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde jedoch nicht erreicht. Bei Patienten, die eine MPR erreichten, konnte das DFS signifikant verlängert werden (P=0,019), und es bestand eine Tendenz zur Verlängerung des OS. Bei Patienten mit NSCLC im Stadium II-IIIA ist die neoadjuvante Therapie mit Gefitinib sicher, und sie kann eine praktikable Behandlung für Tumorpatienten mit EGFR-Mutationen sein, wobei das wesentliche pathologische Ansprechen mit der Prognose der Patienten korreliert ist.

In der prospektiven klinischen Phase-II-Studie Ascent (NCT01553942) [8] soll die Wirksamkeit von Afatinib in Kombination mit einer neoadjuvanten Standardtherapie untersucht werden. Die eingeschlossenen Patienten erhielten zunächst eine zweimonatige Afatinib-Behandlung und dann, gestaffelt nach der objektiven Ansprechrate (ORR), 4 Zyklen Strahlentherapie + Cisplatin + Pemetrexed oder neoadjuvante Strahlentherapie + Cisplatin + Pemetrexed mit anschließendem 2 Zyklus Resektion. Die Ergebnisse zeigten, dass nach 2 Monaten neoadjuvanter Afatinib-Behandlung die ORR 58% betrug. Das mediane PFS lag bei 34,6 Monaten, das mediane OS bei 69,1 Monaten, die 2-Jahres-OS-Rate bei 88%. Bei EGFR-mutiertem NSCLC im Stadium III war eine 2-monatige neoadjuvante Afatinib-Behandlung mit einer vergleichbaren ORR bei fortgeschrittener Erkrankung verbunden und hatte keinen Einfluss auf die Akzeptanz der Standard-Chemoradiation ± Operation.

In einer retrospektiven Studie mit geringer Stichprobengröße [9] wurde die Wirksamkeit von Crizotinib bei NSCLC-Patienten im Stadium N2 mit ALK-Fusion vor der Operation untersucht. Die Ergebnisse zeigten Folgendes: Die ORR lag bei 91,0 %, 18,2 % erreichten eine komplette Remission (pCR), und 27,3 % erreichten nach der neoadjuvanten Therapie mit Crizotinib ein N-Downstaging. Die gleichzeitige dynamische Überwachung von Plasma und Gewebe zeigte, dass das empfindliche ALK-Signal abnahm und das partielle Ansprechen (etwa 50 % des partiellen Ansprechens) bei Patient 3 keine ALK-abhängigen Arzneimittelresistenzmutationen erfasste. Die vollständige Resektion einer lokal fortgeschrittenen Erkrankung kann mit neoadjuvantem Crizotinib möglich und gut verträglich sein. Eine präoperative Crizotinib-Behandlung kann die zirkulierende molekulare Resterkrankung vollständig beseitigen und hat keinen Einfluss auf die wiederholte Anwendung von Crizotinib in der Erstlinie, doch sind groß angelegte prospektive Studien erforderlich, um seine Wirksamkeit in der neoadjuvanten Therapie zu belegen.

Eine multizentrische, einarmige klinische Studie der Phase II SAKULA [10] untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Ceritinib als präoperatives neoadjuvantes Medikament bei der Behandlung von resektablem ALK-positivem lokal fortgeschrittenem (LA) NSCLC. Die Ergebnisse zeigten, dass die pathologische Hauptansprechrate (MPR) 57 % erreichte, und 2 Patienten (29 %) erreichten eine komplette Remission. Ceritinib hat gewisse klinische Vorteile in der neoadjuvanten Therapie.

Eine laufende Phase-II-Schirmstudie NAUTIKA1 (NCT04302025) [11] zielt darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von Alectinib für die neoadjuvante und adjuvante Behandlung von Patienten mit ALK+ resezierbarem NSCLC im Stadium II-III zu untersuchen. Auf der World Conference on Lung Cancer 2022 (WCLC 2022) gab die NAUTIKA1-Studie vorläufige Daten zur ALK+-Kohorte bei neoadjuvanter Therapie bekannt. Bis zum 9. Mai 2022 wurden insgesamt 8 ALK-positive Patienten in die Studie aufgenommen, von denen 5 die neoadjuvante Behandlung mit Alectinib abgeschlossen haben. Alle Patienten schlossen die Operation innerhalb des Zeitfensters (Tag 57 ± 10 Tage) ab, und die Operation führte zu einer R0-Resektion (R0-Resektionsrate: 100 %), ohne Verzögerung oder schwerwiegende chirurgische Komplikationen. In der primären Analyse der ALK+-Kohorte der NAUTIKA1-Studie war Alectinib bei Patienten mit ALK+-NSCLC im Stadium II-III gut verträglich und stellt eine praktikable Option für die neoadjuvante Therapie dar.

NSCLC ist auf molekularer Ebene eine heterogene Erkrankung. Mit der Entwicklung der Präzisionsmedizin hat sich die zielgerichtete Therapie allmählich zur bevorzugten Option für bestimmte Patienten entwickelt und ist zur Richtung der Forschung und Erforschung der neoadjuvanten Therapie für Patienten geworden, die positive Treibergene tragen. Obwohl die neoadjuvante zielgerichtete Therapie nicht routinemäßig empfohlen wird, haben zahlreiche klinische Studien eine gute Wirksamkeit gezeigt: Für EGFR-Mutationspopulationen, insbesondere die hohe Mutationsrate der chinesischen Bevölkerung, hat die neoadjuvante zielgerichtete Therapie im Vergleich zur neoadjuvanten Chemotherapie mehr Vorteile, sei es hinsichtlich der Wirksamkeit oder der Sicherheit. Es gibt jedoch noch viele Fragen, die weiterer Forschung bedürfen, wie z. B. die Dauer der TKI-Medikation. Gibt es einen Vorteil für das Gesamtüberleben? Wie ist das Medikamentenschema zu wählen, wenn gleichzeitig mutierte Gene vorhanden sind? Können TKI in Kombination mit Chemo- oder Strahlentherapie eine größere Wirksamkeit erzielen usw.? Wir freuen uns auf weitere klinische Studien der Phase III, um aussagekräftigere Ergebnisse zu erhalten. Darüber hinaus ist ALK ein wichtiges therapeutisches Ziel für fortgeschrittenen NSCLC und hat sich zu einem Forschungsschwerpunkt in der neoadjuvanten Therapie entwickelt. Der Einsatz von ALK-TKI bei NSCLC im Frühstadium hat sich zu einem unaufhaltsamen Trend entwickelt. Wir freuen uns auf die Veröffentlichung weiterer experimenteller Daten oder die Verifizierung von Daten aus der Praxis, um mehr Beweise für die klinische Anwendung bei ALK-Patienten im Frühstadium zu liefern.