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Molekulare Klassifizierung von muskelinvasivem Blasenkrebs

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Molekulare Klassifizierung von muskelinvasivem Blasenkrebs (MIBC)

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01

Blasenkrebs Übersicht

Blasenkrebs ist einer der häufigsten bösartigen Tumore des Harnsystems. Die Inzidenz von Blasenkrebs liegt weltweit auf Platz 9 unter den bösartigen Tumoren; nach den vom National Cancer Registration Center im Jahr 2019 veröffentlichten Daten lag die Inzidenz von Blasenkrebs in China im Jahr 2015 bei 5,80/100.000 und damit auf Platz 13 unter den systemischen bösartigen Tumoren, die Inzidenzrate bei Männern lag bei 8,83/100.000 und damit auf Platz 7. Die Sterblichkeitsrate von Blasenkrebs lag 2015 in China bei 2,37/100.000 und damit auf Platz 13. Es gibt geografische, rassische und geschlechtsspezifische Unterschiede bei Blasenkrebs. Die Morbidität und Mortalität von Blasenkrebs in allen Altersgruppen ist in städtischen Gebieten höher als in ländlichen Gebieten. Alle Altersgruppen können betroffen sein, die höchste Inzidenzrate liegt im Alter von 50-70 Jahren, und die Inzidenzrate bei Männern ist 3-4 mal so hoch wie bei Frauen.

Zu den Blasenkrebsen gehören Urothelkarzinome (Übergangszellkarzinome), Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome, Urachuskarzinome, bösartige gemischte Müllersche Tumore, neuroendokrine Tumore (z. B. kleinzellige Karzinome), mesenchymale Tumore, gemischte Karzinome, sarkomatoide Karzinome und metastatische Karzinome. Unter ihnen ist das Urothelkarzinom der Blase mit mehr als 90 % die häufigste Krebsart, das Plattenepithelkarzinom der Blase macht etwa 3 bis 7 % aus, das Adenokarzinom der Blase weniger als 2 %.

Je nachdem, ob der Tumor in die Muskelschicht der Blase eindringt, wird er in nicht-muskelinvasiven Blasenkrebs (NMIBC) und muskelinvasiven Blasenkrebs (MIBC) unterteilt. NMIBC macht etwa 75 % der Blasentumoren aus, darunter das Tis-Stadium (Carcinoma in situ, 5 %-10 %), das Ta-Stadium (70 %-75 %) und das T1-Stadium (20 %-25 %), von denen das Carcinoma in situ (Tis-Stadium) schlecht differenziert ist und ein hohes Risiko der Muskelinvasion aufweist, was einen Hochrisikotumor darstellt. MIBC ist der Patient mit T2 und dem oben genannten Stadium [1]

studien haben gezeigt, dass die molekularen Mechanismen für das Auftreten und die Entwicklung von NMIBC und MIBC unterschiedlich sind. Mit dem Fortschritt der Gendetektionstechnologie wurden verschiedene molekulare Typen von Blasenkrebs, die auf einer Genanalyse basieren, erstmals in der klinischen Praxis eingesetzt. Die derzeit am weitesten akzeptierte molekulare Klassifikation von MIBC ist die TCGA-Klassifikation und die von der Bladder Cancer Molecular Classification Cooperative Group vereinbarte EU-Klassifikation. Die TCGA-Klassifikation unterteilt MIBC in luminal-papillär, luminal-infiltriert, luminal, basal-squamös, neuronal. Die 2019 Bladder Cancer Molecular Typing Collaborative Group unterteilt MIBC in sechs Typen: luminal-papillärer Typ (LumP), luminal-unspezifischer Typ (LumNS), luminal-instabiler Typ (LumU) und stroma-reicher Typ. Set-Typ (stromareich), Basal-/Scheibenzellkarzinom-Typ (Ba/Sq) und neuroendokriner Typ (NE-like). Studien auf der Grundlage von Genomik und Transkriptomik haben ergeben, dass jeder Subtyp unterschiedliche molekulare Merkmale aufweist. Die EAU-Leitlinien empfehlen, dass bei muskelinvasivem Blasenkrebs in der klinischen Praxis TCGA- und EU-Typisierungstests verwendet werden sollten. Chinas "Leitlinien für die Diagnose und Behandlung von Blasenkrebs (Ausgabe 2022)" empfehlen EU-Typisierungstests für die klinische Anwendung auf der Grundlage der tatsächlichen Bedingungen in China. Daher sind immer mehr Experten der Ansicht, dass die molekulare Typisierung von Blasenkrebs zu einem wichtigen Bestandteil der Diagnose und Behandlung von MIBC geworden ist, der eine Referenz für die Beurteilung der Prognose und die Vorhersage des Ansprechens auf Medikamente bei MIBC darstellt.

Molekulare Charakterisierung von MIBC im Rahmen der EU-Typisierungsstrategie [2]

02

EU-Klassifizierung

Die Anteile der sechs molekularen Typen von MIBC in der Bladder Cancer Molecular Typing Collaborative Group sind unterschiedlich: Basaloide Plattenepithelkarzinome und luminale Papillarkarzinome machen mit 35 % bzw. 24 % den größten Anteil aus; der luminale instabile und stromare Typ beträgt 15 %; der luminale unspezifische Typ 8 %; der neuroendokrine Typ macht mit 3 % den geringsten Anteil aus.

Bei der histologischen Untersuchung von Tumoren des Basal- bzw. Plattenepithelkarzinom-Typs zeigte sich, dass es sich in 79 % der Fälle um schaumig differenzierte Tumoren handelt. Neuroendokrine Tumoren sind histologisch eng mit neuroendokrinen Varianten verwandt, wobei 72 % der histologisch untersuchten NE-ähnlichen Tumoren eine neuroendokrine Differenzierung aufweisen. Luminal papilläre Tumoren sind reich an papillärer Morphologie. Luminale Instabilität ist durch eine hohe Expression von nicht-invasiven Ta-Signalwegen gekennzeichnet und steht in engem Zusammenhang mit der FGFR3-Transkriptionsaktivität. Im Vergleich zu anderen luminalen Tumoren zeigte der luminale unspezifische Typ ein erhöhtes Signal der Stromainfiltration, hauptsächlich Fibroblasten, die in mikrokapillarem Gewebe angereichert sind (36 %).

Tumoren von drei luminalen Typen überexprimierten urotheliale Differenzierungssignale, einschließlich PPARG/GATA3/FOXA1-assoziierter Lund-Signalisierung. Im Gegensatz dazu zeigten Ba/Sq- und NE-ähnliche Tumoren eine Überexpression von Genen, die mit stromaler bzw. neuroendokriner Differenzierung assoziiert sind. Die Aktivität des FGFR3-Modulators wurde mit LumP in Verbindung gebracht, und bei Ba/Sq-Tumoren zeigte sich ein Zusammenhang mit STAT3-, HIF1ABa- und EGFR-Aktivität.

Die Immuninfiltration war vor allem in Ba/Sq- und stromal angereicherten Tumoren konzentriert, aber diese beiden Tumortypen waren mit unterschiedlichen Immunzellpopulationen verbunden. Ba/Sq-Tumoren sind angereichert mit zytotoxischen Lymphozyten und natürlichen Killerzellen, während stromareiche Tumoren eine Überexpression von T- und B-Zellen aufweisen. LumNS-Tumoren waren der einzige Luminal-Typ, der mit einem Immuninfiltratsignal, hauptsächlich B- und T-Lymphozyten, assoziiert war.

Tumoren vom LumP-Typ konzentrierten sich hauptsächlich auf FGFR3-Mutationen, und zu den Mutationstypen gehörten Rearrangements, Fusionen und Kopienzahlamplifikationen (55 %). Gleichzeitig wies der LumP-Typ auch umfangreiche KDM6A-Mutationen (38 %) auf. CDKN2A-Mutationen waren in 33 % der LumP-Tumoren vorhanden, deutlich mehr als bei den anderen Typen.

Die LumNS-Klasse war vor allem durch Mutationen in ELF3 (35 %) gekennzeichnet, einem frühen Regulator der urothelialen Differenzierung, der durch PPARG reguliert wird. 76 % der LumNS-Tumoren enthalten eine PPARG-Amplifikation oder -Fusion

LumU-Tumoren wiesen ebenfalls häufig PPARG-Mutationen (89 %) und eine hochgradige Amplifikation der Region 6p22.3 auf, zu der auch E2F3 und SOX4 gehören (76 %). Eine ERBB2-Amplifikation war in LumU-Tumoren überexprimiert (39 %), aber es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen ERBB2-Mutationen und irgendeiner Konsensuskategorie gefunden. LumU-Tumoren waren häufiger mit TP53 (76 %) und ERCC2 (22 %) assoziiert als andere Luminal-Typen. Im Allgemeinen ist LumU die am stärksten genetisch mutierte Klasse, weist die höchste Anzahl von CNAs und die höchste somatische Mutationslast auf und enthält mehr APOBEC-induzierte Mutationen als andere Konsensusklassen. Diese Merkmale der genomischen Instabilität und ERBB2-Amplifikation stimmen mit den LumU-Tumoren in TCGA überein.

Bei Ba/Sq-Tumoren waren die am häufigsten mutierten Gene TP53 (61 %) und RB1 (25 %) gemäß den TCGA-Exomdaten. Die gepoolten Mutationsdaten zeigten, dass 58 % (134/232) und 20 % (43/224) der Ba/Sq-Tumoren die Mutationen TP53 und RB1 enthielten, und diese Mutationen traten in 14 % (32/224) der Ba/Sq-Fälle gemeinsam auf. Gleichzeitig waren 49 % der Ba/Sq-Tumoren eng mit der genomischen Deletion von 3p14.2 verbunden.

03

Klinische Merkmale und prognostische Beziehung

Klinische Merkmale und prognostische Beziehung Ba/Sq-Tumoren waren häufiger bei Frauen anzutreffen und hatten ein höheres klinisches Stadium, was mit den veröffentlichten Ergebnissen übereinstimmt. Der LumP- und LumU-Konsens war bei T2-Tumoren stärker ausgeprägt als bei T3-4-Tumoren. Jüngere Patienten (<60 Jahre) hatten eher LumP-Tumoren, während LumNS-Typen eher bei älteren Patienten (>80 Jahre) vorkamen. Der FGFR3-Signalweg ist in LumP-Tumoren stark und spezifisch aktiviert, was auf den Forschungswert einer auf FGFR3 ausgerichteten Therapie bei Patienten mit dieser Art von Tumor hinweist. Die hohe Expression von EGFR in Ba/Sq-Tumoren könnte mit ihrer Empfindlichkeit gegenüber einer EGFR-gerichteten Therapie zusammenhängen. Ba/Sq-Tumoren exprimierten auch stark Gene, die an Immun-Checkpoint-Markern und Antigen-Präsentationsmechanismen beteiligt sind, was darauf hindeutet, dass diese Tumoren empfindlich auf eine Immuntherapie reagieren könnten. Im Gegensatz dazu wiesen sowohl die NE-ähnlichen als auch die LumU-Tumoren Merkmale auf, die mit einer potenziellen Reaktion auf eine Strahlentherapie in Verbindung gebracht werden, und zeigten eine erhöhte Zellzyklusaktivität und hypoxische Merkmale.

Fünf-Jahres-Gesamtüberleben stratifiziert nach Typ [2]

Diese Überlebenskurve wurde auf der Grundlage der verfügbaren Follow-up-Daten von 872 Patienten erstellt. Aus der Abbildung ist ersichtlich, dass Patienten mit stromareichen Tumoren und Patienten mit LumP-Tumoren eine ähnliche Prognose haben, wobei beide Typen eine bessere Prognose aufweisen. Der LumU-Typ hat eine mittlere Prognose, und der LumNS-Typ hat eine schlechte Prognose. In Übereinstimmung mit früheren Studien waren auch Ba/Sq-Tumore mit einer schlechten Prognose verbunden. NE-ähnliche Tumore schließlich hatten die schlechteste Prognose.

Referenz

[1]. Leitlinien für die Diagnose und Behandlung von Blasenkrebs (Ausgabe 2022)

[2].Eur Urol. 2020 Apr;77(4):420-433.

--Dieser Artikel dient ausschließlich der Bereitstellung wissenschaftlicher Informationen für medizinisches Fachpersonal