Was ist das gemeinsame onkogene Gen „KRAS“?

Einführung in das KRAS-Gen

Im Jahr 2020 wird es weltweit etwa 19,3 Millionen neue Krebsfälle geben, davon allein 1,8 Millionen neue Krebsfälle in den Vereinigten Staaten. Mutationen des KRAS-Gens werden bei ungefähr einer von sieben Krebsarten beim Menschen gefunden, und das KRAS-Gen ist zu einem der wichtigsten onkogenen Treiber von Krebs beim Menschen geworden [1].

KRAS-Kirsten-Ratten-Arcomaviral-Onkogen-Homolog

Das RAS-Protein ist eine kleine membrangebundene GTPase (GTP-Hydrolase), die als Schalter für eine Vielzahl von zellulären Signalfunktionen fungiert.

Signalweg des KRAS-Gens

Rezeptormonomere wie EGFR auf der Zellmembran binden an extrazelluläre Membranliganden, um Dimere zu bilden, die sich selbst phosphorylieren und dann nachgeschaltete Signalproteine phosphorylieren. Einer dieser Signalwege aktiviert das SOS-Protein, das wiederum das KRAS-Protein aktiviert.

KRAS-Proteine wechseln zwischen inaktiviertem und aktiviertem Zustand, wobei KRAS inaktiviert wird, wenn es an Guanindiphosphat (GDP) gebunden ist, und aktiviert wird, wenn es an Guanintriphosphat (GTP) gebunden ist, das nachgeschaltete Signalwege aktiviert.

KRAS ist in den meisten Zellen inaktiviert und kann bei Aktivierung mehrere nachgeschaltete Signalwege aktivieren, einschließlich PI3K- und MAPK-Signalwege, um die Zellproliferation und das Überleben zu fördern.

KRAS-Gene und Tumore

KRAS-Mutationen und/oder KRAS-Wildtyp-Amplifikationen wurden häufig bei Darmkrebs (45 % in den USA, 49 % in China), Bauchspeicheldrüsenkrebs (90 % in den USA, 87 % in China) und NSCLC (35 % in den USA) beobachtet USA, 13 % in China). In den USA ist KRAS G12C die häufigste KRAS-Mutation bei NSCLC-Patienten, während KRAS G12D und KRAS G12V die häufigsten Mutationen bei Darm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs sind [2].

KRAS G12C war die häufigste KRAS-Mutation bei NSCLC-Patienten, gefolgt von KRAS G12D und KRAS G12V auf den Plätzen zwei und drei, laut multizentrischen (mCohort) Daten zum KRAS-Mutationsstatus bei 40.804 NSCLC-Patienten[3].

Durchbruch bei der Ausrichtung auf KRAS-Medikamente

In der Vergangenheit galten KRAS-Mutationen als „undruggable“. Aber das hat sich in letzter Zeit geändert!

Am 29. Mai 2021 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Vermarktung des Krebsmedikaments Sotorasib und durchbrach damit die Sackgasse ohne zielgerichtetes Medikament für KRAS-Mutationen! Sotorasib ist ein niedermolekularer Inhibitor, der selektiv auf KRAS (G12C) abzielt, wodurch KRAS in dem in der Entwicklung befindlichen KRAS-Medikament spezifisch und irreversibel in einem inaktiven GDP-bindenden Zustand verriegelt wird. [4]

Am 12. Dezember 2022 erteilte die U.S. Food and Drug Administration (FDA) die beschleunigte Marktzulassung für Miratis KRAS-Inhibitor Krazati (Adagrasib) zur Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die eine KRAS-G12C-Mutation erhalten haben mindestens eine vorangegangene systemische Therapie. Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Dies ist das zweite von der FDA zugelassene zielgerichtete Medikament, das die Aktivität von KRAS-Mutanten direkt hemmt. [4]

KRAS-gerichtete Medikamente in der Entwicklung

Derzeit befinden sich zwei Klassen zielgerichteter KRAS-Medikamente in der Entwicklung: mutantenspezifische KRAS-Inhibitoren und Pan-KRAS-Inhibitoren.

Mutantenspezifische KRAS-Hemmer machen die Mehrheit der Medikamente aus, und die beiden zugelassenen zielgerichteten KRAS-Medikamente sind beide mutantenspezifische KRAS-Hemmer.

SpaceGen K-ras-Genmutationserkennungs-Gesamtlösung

EIGENSCHAFTEN & VORTEILE

Genauigkeit und Zuverlässigkeit: Verwenden Sie unterverpackte PCR-Röhrchen, um Kreuzkontaminationen effektiv zu vermeiden.

Hohe Empfindlichkeit: In der nachweisbaren 10-ng-DNA-Probe beträgt die untere Nachweisgrenze für in Kras-8- und Kras-10-Reaktionsröhrchen nachgewiesene Mutationen 5 % und die untere Nachweisgrenze für andere Mutationsorte 1 %.

Benutzerfreundlichkeit: Basierend auf der Technologie PAP-ARMS®, Erkennung in einem Schritt in 90 Minuten.

Große Vielseitigkeit：Validiert auf den gängigsten qPCR-Maschinen mit stabilen Ergebnissen.

Referenz:

[1] Der aktuelle Stand der Technik und zukünftige Trends bei RAS-gerichteten Krebstherapien. Nat Rev Clin Oncol.2022 26. August: 1–19.

[2] Hofmann et al., (2022). Erweiterung der Reichweite der Präzisionsonkologie durch Medikation aller KRAS-Mutanten. Cancer Discovery, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1331

[3] Biomark-Res. 25. Juni 2020; 8:22.

[4] https://www.fda.gov/