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Graded Maxium Exercise Test für Labormäuse (GXTₘ)

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Simulation verschiedener menschlicher Krankheitsmerkmale zur Unterstützung der Medikamentenentwicklung

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Einführung

In diesem Artikel wird ein Graded Maximal Exercise Test (GXTₘ) zur Bewertung kardiovaskulärer Stoffwechselphänotypen bei Mäusen vorgestellt, bei dem ein metabolisches Laufband für Tiere zur Beurteilung der kardiovaskulären Gesundheit eingesetzt wird. Bei dieser Methode wird die Belastung schrittweise erhöht, um maximale Belastungstests beim Menschen zu simulieren (z. B. Laufband oder Fahrradergometrie), was eine umfassende Bewertung der kardiovaskulären Funktion bei Mäusen ermöglicht.

1. Forschungsziel:

Erforschung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Steigende Adipositasraten erhöhen das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. In Humanstudien werden häufig abgestufte maximale Belastungstests (GXT) verwendet, um die kardiovaskuläre Funktion (CVF) zu beurteilen und Krankheiten zu diagnostizieren, aber es fehlt an standardisierten Belastungstests und ausreichenden Parametern für Mäuse.

Studien zur kardiovaskulären Funktion: Mausmodelle sind für die Erforschung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen von entscheidender Bedeutung, und es werden zuverlässige Methoden zur Bewertung der Herz-Kreislauf-Funktion bei Mäusen benötigt.

Etablierung von Tiermodellen: Modelle wie fettleibige Mäuse und atherosklerotische Mäuse (z. B. APOE-Knockout- und LDLR-Knockout-Mäuse) sind für die Untersuchung der Mechanismen von Krankheiten, die mit dem Menschen in Zusammenhang stehen, unerlässlich.

Simulation menschlicher Krankheitsmerkmale: LDLR-Knockout-Mäuse sind beispielsweise ein Modell für die klinischen Merkmale der familiären Hypercholesterinämie, einschließlich der Schädigung der Aortenklappe und der Aortenwurzel, was zur Erforschung der Beziehung zwischen Atherosklerose und Diabetes beiträgt.

Mögliche Herzkrankheiten erkennen: GXTₘ kann helfen, latente Herzprobleme bei Mäusen zu erkennen, ähnlich wie Laufbandtests beim Menschen mögliche Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufdecken.

Bewertung der Wirksamkeit von Arzneimitteln: Mit dieser Methode lässt sich die Wirksamkeit von Medikamenten zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beurteilen. So zeigt beispielsweise die Gentherapie mit dem AAV9-Virus zur leberspezifischen Expression von LDLR bei Mäusen eine teilweise Wiederherstellung der LDLR-Funktion, was die Wirkung der Therapie bestätigt.

Richtungsweisende Behandlungsentscheidungen: Auf der Grundlage der Testergebnisse können individuellere Behandlungspläne erstellt werden, einschließlich medikamentöser Therapie, körperlicher Rehabilitation oder anderer Maßnahmen.

Verstehen des Krankheitsverlaufs: Die Beobachtung verschiedener Parameterveränderungen während der Belastungstests in verschiedenen Mausmodellen trägt zum Verständnis des Krankheitsverlaufs bei und bietet Erkenntnisse für die Erforschung menschlicher Krankheiten.

Screening von Behandlungszielen: Genveränderte Mausmodelle zeigen potenzielle therapeutische Ziele auf, z. B. Gene, die mit Fettleibigkeit und anderen Krankheiten in Verbindung stehen, die in späteren Studien weiter validiert werden können.

Erforschung von Stoffwechselkrankheiten: GXTₘ hilft bei der Erforschung der Mechanismen und Behandlungsmethoden von metabolischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Fettleibigkeit, Diabetes, Herzstoffwechselstörungen, Hyperlipidämie, Atherosklerose und Bluthochdruck.

2. Forschungsmethoden:

Graded Maximal Exercise Testing (GXTₘ): Geschwindigkeit und Steigung des Laufbands werden schrittweise erhöht, wobei Parameter wie Geschwindigkeit, Dauer und Steigung (z. B. Geschwindigkeit 0 m/min für 3 Minuten bei 0° Steigung, dann 6 m/min für 2 Minuten bei 0° und 9 m/min für 2 Minuten bei 5°) bis zur Erschöpfung (definiert als ununterbrochener Kontakt der Maus mit dem elektrifizierten Gitter für 5 Sekunden). Bei Erschöpfung erreicht die VO₂ ihren Höchstwert (VO₂max), und Parameter wie RER, maximale Laufgeschwindigkeit und Laktatwerte vor und nach dem Test werden gemessen.

Progressive Maximalbelastungstests (PXTₘ): Die Steigung des Laufbands ist auf 0° festgelegt, und die Geschwindigkeit wird bis zur Erschöpfung schrittweise erhöht. Das Laktat wird vor und nach dem Test gemessen.

Probanden: Männliche C57BL/6J-Mäuse (WT), FVBN/J-Mäuse, fettleibige C57BL/6J-Mäuse (diätetisch bedingt) und Casq2-Mäuse (kardialer Troponin-C-Mangel), 4-6 Monate alt, im 12-Stunden-Hell-Dunkel-Zyklus untergebracht und mit Standardfutter ernährt.

Kalibrierung der Geräte: Die Software für das Energiestoffwechsel-Laufband und das Gasanalysesystem werden vor dem Test kalibriert. Dabei werden Parameter wie Druck und Durchfluss eingestellt und die Gaskonzentrationen kalibriert, um genaue Messungen des Sauerstoffverbrauchs (VO₂), der Kohlendioxidproduktion (VCO₂) und des Atemaustauschverhältnisses (RER) zu gewährleisten.

3. Forschungsergebnisse:

Merkmale der GXTₘ-Tests: Durch den Vergleich mit menschlichen GXT-Tests ist die GXTₘ-Methode so konzipiert, dass sie den physiologischen Unterschieden bei Mäusen Rechnung trägt, VO₂max induziert und vergleichbare Variablen wie die anaerobe Schwelle (AT), den metabolischen Crossover-Punkt und Laktatveränderungen erzeugt. Die GXTₘ dauert 8-12,5 Minuten, während die PXTₘ 20-29 Minuten dauert (ohne Aufwärmzeit).

Empfindlichkeit gegenüber kardiovaskulären Dysfunktionen: GXTₘ erkennt Veränderungen bei VO₂max, Erschöpfungszeit, maximaler Laufgeschwindigkeit und AT in dysfunktionalen Mausmodellen, was auf kardiovaskuläre Beeinträchtigungen hinweist, während PXTₘ in diesen Aspekten weniger empfindlich ist. Zum Beispiel zeigten Casq2- und fettleibige Mäuse signifikante Abnahmen der VO₂max, der Erschöpfungszeit und der Laufgeschwindigkeit in GXTₘ, aber keine signifikanten Veränderungen in PXTₘ.

Veränderungen bei der Substratverwertung: GXTₘ identifiziert den Übergangspunkt für die Brennstoffverwertung von Fett zu Kohlenhydraten, und in dysfunktionalen Mausmodellen unterscheiden sich der Zeitpunkt und die Geschwindigkeit der Kohlenhydratoxidation von gesunden Mäusen. PXTₘ ist bei der Bestimmung des Umschaltpunkts weniger wirksam.

4. Diskussion:

Überlegungen zum Design von GXTₘ: Das Design von GXTₘ folgt den Grundsätzen von GXTₘ beim Menschen, angepasst an die Ausrüstung der Maus und die physiologischen Unterschiede. Trotz einiger Einschränkungen bei Mäusetests führt diese Methode erfolgreich zur VO₂max und liefert vergleichbare Daten.

Wert der Bestimmung der anaeroben Schwelle: PXTₘ ist zu lang, um das kardiovaskuläre System effektiv zu stimulieren, und kann die AT nicht bestimmen. Im Gegensatz dazu kann GXTₘ die AT durch RER bestimmen und stellt somit einen empfindlichen Marker für die Bewertung der CVF bei Mäusen dar, der in der Klinik und bei Tests eine wichtige Rolle spielt.

Metabolischer Crossover-Punkt: GXTₘ hilft bei der Identifizierung des metabolischen Crossover-Punkts, der Veränderungen in der Brennstoffsubstratverwertung mit der Trainingsintensität widerspiegelt, und kann als zusätzlicher Parameter für die Bewertung der CVF in Modellen der kardiovaskulären Dysfunktion dienen.

Standardisierte Bewertung der kardiovaskulären Funktion: GXTₘ bietet eine nicht-invasive, kostengünstige Methode zur Bewertung kardiovaskulärer Stoffwechselphänotypen bei Mäusen und ist im Vergleich zu anderen kardialen Testmethoden vorteilhaft.

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Tow-Int Animal Metabolic Treadmill:

Das Tow-Int Tier-Stoffwechsel-Laufband wurde speziell für die Messung des Atmungsstoffwechsels bei Tieren entwickelt. Dieses Laufband mit geschlossenem System überwacht Parameter wie den Sauerstoffverbrauch (VO₂), VO₂max, die CO₂-Produktion und die Atmungswechselrate während des Trainings. Das Laufband ist unverzichtbar für die Untersuchung der Ausdauer von Tieren, trainingsbedingter Verletzungen, des Ernährungsstatus, der Auswirkungen von Medikamenten, der Trainingsphysiologie, kardiovaskulärer Erkrankungen und anderer pathologischer Mechanismen. Gegenwärtig führt Tow-Int Tech eine Testphase für das Energiestoffwechsel-Laufband durch. Für weitere Details kontaktieren Sie uns bitte oder scannen Sie den QR-Code auf dem Bild.