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Mechanismusgestütztes Design und Entdeckung

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Effiziente antimikrobielle Peptide gegen arzneimittelresistente Bakterien

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Hintergrund

Antibiotika sind für den Menschen eine wirksame Waffe im Kampf gegen mikrobielle Infektionen. Der umfangreiche Einsatz von Antibiotika hat jedoch in den letzten Jahren zum Auftreten von arzneimittelresistenten Bakterien geführt. Die Entdeckung von Wirtsabwehrpeptiden (HDPs) hat Hoffnung für die Bekämpfung von Infektionen durch arzneimittelresistente Bakterien gebracht. Diese natürlichen Peptide werden jedoch leicht von Enzymen abgebaut, haben eine geringe Stabilität im Körper, sind schwierig zu synthetisieren und teuer, was ihre Anwendung einschränkt. Daher ist die Entwicklung und Entdeckung von antimikrobiellen Verbindungen (einschließlich Peptidpolymeren), die die Funktion von HDPs nachahmen, eine effektive Lösung. In den letzten Jahren haben Forscher durch die Gestaltung der chemischen Struktur der Hauptkette und der Seitenketten verschiedene α-Peptidpolymere, β-Peptidpolymere, Polyoxazoline und andere HDP-Nachahmer entdeckt, die eine effiziente antimikrobielle Aktivität gegen arzneimittelresistente Bakterien aufweisen. Somit ist der Ansatz des strukturgeleiteten chemischen Designs zu einer klassischen Strategie für die Entwicklung aktiver HDP-Mimics geworden.

Verwandte Forschung

Vor kurzem veröffentlichte die Forschungsgruppe von Professor Liu Runhui von der East China University of Science and Technology eine Studie mit dem Titel "Switching from membrane disrupting to membrane crossing: an effective strategy in designing antibacterial polypeptides" in Science Advances. In der Studie wird eine mechanismusgeleitete Designstrategie für antibakterielle Polypeptidpolymere vorgeschlagen. Die Forscher fanden heraus, dass chirale β-Polypeptidpolymerstrukturen α-helikale Strukturen bilden, die bakterielle Membranen mit größerer Wahrscheinlichkeit zerstören, wenn sie mit ihnen interagieren. Im Gegensatz dazu haben racemische β-Polypeptidpolymere schwache Wechselwirkungen mit Zellmembranen und können bakterielle Membranen durchqueren, um im Inneren von Bakterien zu wirken. Dies inspirierte die Autoren dazu, antibakterielle Polypeptidpolymere zu entwickeln, indem sie den antibakteriellen Mechanismus veränderten. Indem sie Aminosäurereste mit guter Biokompatibilität in die Polypeptidpolymere einfügten, erhielten sie gleichzeitig β-Polypeptidpolymere mit hoher Aktivität gegen arzneimittelresistente Bakterien und Biosicherheit.

Die Forschungsgruppe um Professor Liu Runhui von der East China University of Science and Technology veröffentlichte kürzlich eine Studie in Science Advances mit dem Titel "Switching from membrane disrupting to membrane crossing: an effective strategy in designing antibacterial polypeptide." In der Studie wurde eine mechanismusgeleitete Designstrategie für antibakterielle Polypeptidpolymere vorgestellt. Sie nutzten razemische β-Lysinlactam-Monomere, um heterochirale β-Lysin-Polypeptide (Poly-β-Lysin) durch anionische Ringöffnungspolymerisation zu synthetisieren. Die Forscher beobachteten den bakterientötenden Prozess der mit fluoreszierenden Molekülen markierten Polymere mit Hilfe eines konfokalen Laser-Scanning-Mikroskops. Es wurde festgestellt, dass chirale β-Lysin-Polypeptide (Poly-β-L-Lysin) die bakteriellen Zellmembranen stören, während Poly-β-Lysin die bakteriellen Membranen durchquerte und den Tod der Bakterien durch interne Wirkung verursachte. Experimente zur Membranstörung und rasterelektronenmikroskopische Ergebnisse bestätigten, dass Poly-β-L-Lysin eine erhebliche Störung und Unterbrechung der bakteriellen Membranintegrität verursachte; im Gegensatz dazu verursachte Poly-β-Lysin nur eine leichte Störung der bakteriellen Membran ohne offensichtliche strukturelle Schäden. Dies zeigt, dass die Strategie, die Chiralität von Polypeptidpolymeren zu brechen, um von der Membranstörung zur Membranüberquerung überzugehen, bei der Entwicklung von β-Polypeptidpolymeren erfolgreich ist. Durch die Umwandlung des antibakteriellen Mechanismus wurde eine Strategie zur Entwicklung von Polypeptiden mit geringer Toxizität entwickelt, um die Herausforderung von Infektionskrankheiten zu bewältigen. (A) Entwurf von Poly-β-Peptiden mit wirksamer antibakterieller Aktivität und geringer Toxizität durch Veränderung des Interaktionsmechanismus zwischen Peptiden und bakteriellen Membranen. (B) Die optimierten Poly-β-Peptide zeigten durch die oben beschriebene Strategie ein ausgezeichnetes therapeutisches Potenzial in verschiedenen in vivo MRSA-Infektionsmodellen, einschließlich der Infektion einer Vollwunde, der Keratitis, der neutropenischen Oberschenkelinfektion, der Lungeninfektion und der systemischen Peritonitis-Infektion. Der experimentelle Prozess umfasste die Erstellung von fünf Mausinfektionsmodellen als Referenz, die Durchführung der experimentellen Schritte und die Aufzeichnung der experimentellen Ergebnisse. Das Lungeninfektionsmodell der Maus wurde unter Verwendung eines Lungenverneblers für die Verabreichung von Arzneimitteln erstellt, und die Schritte zur Erstellung des Modells sind wie folgt:

Zusätzlich führte das Versuchsteam ein geeignetes Verhältnis von β-Alaninresten in das Poly-β-Lysin ein, wodurch die Toxizität des Poly-β-Lysins effektiv reduziert wurde, während seine antimikrobielle Aktivität erhalten blieb. Das letztlich ausgewählte β-Peptidpolymer (βLys50HG50) zeigte eine starke antimikrobielle Aktivität gegen Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) sowie eine geringe hämolytische Toxizität und eine geringe Toxizität für Säugetierzellen. In verschiedenen Tiermodellen für lokale und systemische MRSA-Infektionen zeigte βLys50HG50 eine hohe Wirksamkeit bei der Behandlung von Infektionen. In Mausmodellen von MRSA-Wundinfektionen, Keratitis, neutropenischen Oberschenkelinfektionen, Lungenentzündungen und systemischen Peritonitis-Infektionen zeigte βLys50HG50 therapeutische Wirkungen auf die Infektion, die mit denen von Vancomycin, dem "last-line"-Antibiotikum, vergleichbar oder sogar besser waren.

In dieser Arbeit beschreiben die Autoren eine Strategie für die Entwicklung von β-Polypeptiden, indem sie die Chiralität von Polypeptidpolymeren brechen, um von membranstörenden zu membranüberwindenden antimikrobiellen Mechanismen überzugehen, was neue Ideen für die zukünftige Entwicklung und Entdeckung neuer antimikrobieller Polypeptidverbindungen liefert.

In dieser Arbeit haben die Autoren eine Strategie für das Design von β-Polypeptiden entwickelt, indem sie die Chiralität von Polypeptidpolymeren brechen, um von membranstörenden zu membranüberwindenden antimikrobiellen Mechanismen überzugehen, und so neue Ideen für das zukünftige Design und die Entdeckung neuer antimikrobieller Polypeptidverbindungen liefern.

Relavent Instrument

Mikrosprayer für die Verabreichung von Arzneimitteln in der Lunge

Der Mikrozerstäuber für die pulmonale Verabreichung von Arzneimitteln ist ein Arzneimittelzerstäuber, der speziell für die pulmonale Verabreichung bei Kleintieren entwickelt wurde. Er besteht aus einer Hochdruckspritze und einer Sprühnadel. Bei der Anwendung wird die Sprühnadel durch das Maul in die Luftröhre eingeführt, und das Medikament wird durch Drücken der Spritze von Hand verabreicht. Durch die pulmonale Verabreichung von Medikamenten kann die Verabreichung über die Luftröhre mit einer relativ genauen Dosierung erfolgen, und es wird kein Medikament verschwendet.

Das Lungenfunktionstestsystem ist so konzipiert, dass es die Daten nach der Verneblung überwacht und so Parameter der Lungenfunktion von Tieren ermittelt und durch Vergleiche Schlussfolgerungen zieht. Solche Systeme sind von entscheidender Bedeutung für die Beurteilung der Wirksamkeit von Atemwegstherapien und für das Verständnis von Veränderungen der Lungenfunktion bei verschiedenen Erkrankungen und Eingriffen.

Lungenfunktionstests (PFTs) sind für die Diagnose und Behandlung von Lungenkrankheiten unerlässlich. Die Spirometrie ist der am häufigsten eingesetzte Test und kann durch die Bodyplethysmographie ergänzt werden, mit der das gesamte Lungenvolumen und der Atemwegswiderstand gemessen werden können. Ein weiterer wichtiger Test ist die Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid, mit der indirekt die alveolar-kapillare Grenzfläche bewertet wird. Die Impulsoszillometrie kann die übrigen Lungenfunktionstests um nützliche Informationen ergänzen. Die für diese Tests verwendeten Geräte und Technologien werden in diesem Kapitel besprochen.

Zu den Lungenfunktionstestsystemen gehören häufig Geräte wie Spirometer, die das Volumen und die Geschwindigkeit der Luft messen, die ein- und ausgeatmet werden kann. Diese Systeme können Messungen wie die forcierte Vitalkapazität (FVC), das forcierte Ausatmungsvolumen in einer Sekunde (FEV1) und das FEV1/FVC-Verhältnis liefern, die für die Diagnose von Atemwegserkrankungen wie Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) entscheidend sind. Moderne Systeme können auch Messungen des Lungenvolumens, Diffusionskapazitätstests und Bronchoprovokationstests zur Beurteilung der Reaktionsfähigkeit der Atemwege umfassen.

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Referenz

Haodong Zhang, Qi Chen, Jiayang Xie, Zihao Cong, Chuntao Cao, Wenjing Zhan, Donghui Zhang, Sheng Chen, Jiawei Gu, Shuai Deng, Zhongqian Qiao, Xinyue Zhang, Maoquan Li, Ziyi Lu, Runhui Liu. "Umschalten von Membranunterbrechung auf Membranüberquerung, eine effektive Strategie bei der Entwicklung antibakterieller Polypeptide". [J].Science Advances, 9, eabn0771 (2023) 25 January 2023.