{{{sourceTextContent.title}}}

GMP Anhang 1 und Bio-Dekontamination: Überlegungen zur Technologie und Dekon-Verfahrenstechnik

{{{sourceTextContent.subTitle}}}

Mit der Überarbeitung des GMP-Anhangs 1 hat die Bio-Dekontamination von Barrieresystemen sicherlich eine Schlüsselrolle eingenommen, aber nicht alle auf dem Markt erhältlichen Lösungen bieten die gleichen Antworten in Bezug auf Ergebnisse, Prozessmanagement und Validierung. Im folgenden Artikel gehen wir auf einige Aspekte ein, die vor der Auswahl des am besten geeigneten Systems für Ihren aseptischen Prozess bewertet werden sollten.

{{{sourceTextContent.description}}}

Fast ein Jahr nach Inkrafttreten des GMP-Anhangs 1 gibt es immer noch einige offene Fragen und Probleme, die gelöst werden müssen. Einerseits gibt es einige Aspekte, deren Auslegung in der pharmazeutischen Industrie Anlass zu Diskussionen gibt, andererseits sind einige Botschaften mit größter Klarheit zu erkennen.

Eine davon ist sicherlich die Notwendigkeit, die modernsten Technologien auf dem Markt einzusetzen. Das ist nichts Neues, denn seit den Fassungen des Dokuments von 2001 und 2003 sind die Unternehmen, die eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erhalten haben, verpflichtet, die neuesten Verarbeitungstechnologien zu verwenden. Nach der letzten Überarbeitung dieses Dokuments wurde jedoch deutlich, dass diese Art der Auswahl heute als entscheidendes Element für die Kontaminationskontrolle angesehen wird, indem die Verwendung von Isolatoren und RABS als bevorzugte Wahl bei der Ausarbeitung der Kontaminationskontrollstrategie (CCS) festgelegt wurde.

Barrieresysteme mit eingeschränktem Zugang (Restricted Access Barrier Systems, RABS) oder Isolatoren sind vorteilhaft für die Sicherstellung der erforderlichen Bedingungen und die Minimierung der mikrobiellen Kontamination im Zusammenhang mit direkten menschlichen Eingriffen in der kritischen Zone. Ihr Einsatz sollte im CCS in Betracht gezogen werden. Alle alternativen Ansätze zum Einsatz von RABS oder Isolatoren sollten begründet werden.

(GMP Anhang 1, Abschnitt 4.3, S. 06)

In diesem Zusammenhang wird deutlich, dass der technische Ansatz für die Barrieresysteme ein Schlüsselelement der im Dokument geforderten Kontaminationskontrollstrategie darstellt, so dass in GMP-Anhang 1 einige kritische Punkte genannt werden, die bei der Ausarbeitung des CCS besonders berücksichtigt werden sollten. Dazu gehört auch das Programm zur biologischen Dekontamination.

Zu den wichtigsten Erwägungen bei der Durchführung der Risikobewertung für das CCS eines Isolators sollten unter anderem das Programm zur biologischen Dekontamination und der Grad der Automatisierung gehören [...].

(GMP Anhang 1, Abschnitt 4.20, S. 10)

Die Merkmale des Biodekontaminationsverfahrens für die Innenflächen von Barrieresystemen sind in Abschnitt 4.22 des Dokuments definiert.

Der Biodekontaminationsprozess des Innenraums sollte automatisiert, validiert und innerhalb definierter Zyklusparameter kontrolliert werden und ein sporizides Mittel in geeigneter Form (z. B. in gasförmiger oder verdampfter Form) enthalten.

(GMP Anhang 1, Räumlichkeiten 4.22, S. 11)

So klar die Botschaft dieser beiden Zeilen ist, so wenig ist sie in der praktischen Anwendung zu erkennen. Der Satz "kontrolliert innerhalb definierter Zyklusparameter" enthält mehrere Implikationen in Bezug auf die Leistung und die Eigenschaften der verwendeten Technologie. Es gibt Zyklusparameter, die berücksichtigt werden sollten und die streng vom technischen Prozess abhängen.

Dampfphasen-Wasserstoffperoxid - VPHP

Bei der Bewertung der verschiedenen Biodekontaminationsverfahren in Barrieresystemen scheint dasjenige, das in Bezug auf Leistung, Vielseitigkeit und Kontrolle die besten Eigenschaften aufweist, auf der Verwendung von Dampfphasen-Wasserstoffperoxid (VPHP) zu basieren. Es bietet nämlich mehrere Vorteile im Vergleich zu den beiden anderen gebräuchlichen Technologien, die auf Ethylenoxid und Ozon basieren.

Wasserstoffperoxid befindet sich im Gegensatz zu den beiden anderen Komponenten bei Umgebungstemperatur in flüssigem Zustand. Dadurch ist es leichter zu transportieren und zu lagern, es ist nicht giftig, wenn es in die Umwelt gelangt, und es ist nicht umweltschädlich, da die einzigen Produkte, die bei seiner Zersetzung entstehen, Sauerstoff und Wasserdampf sind. Diese Eigenschaften in Verbindung mit der enormen sporiziden Wirkung haben die auf VPHP basierenden Geräte zur bevorzugten Wahl für die Integration von Barrieresystemen gemacht.

Zyklus der Biodekontamination: die Peroxidkonzentration ist nicht der einzige zu berücksichtigende Parameter

Trotz der Vorteile, die mit der Verwendung von VPHP verbunden sind, besteht die Herausforderung darin, die Bio-Dekontaminationszyklen an die verschiedenen pharmazeutischen Prozesse anzupassen, die sich in Bezug auf Prozessparameter, Materialien und Produktionszeiten unterscheiden.

Die Effizienz des Biodekontaminationszyklus hängt nicht nur von der Wasserstoffperoxidkonzentration in der Umgebung ab, sondern auch von der relativen Luftfeuchtigkeit, der Temperatur und der Art der Materialien in der Maschine.

So ist es beispielsweise möglich, eine hohe Konzentration zu erreichen und die Zykluszeit in einem Prozess zu verkürzen, bei dem viele Glasfläschchen dekontaminiert werden müssen, da dieses Material für VPHP nicht durchlässig ist.

Im Gegensatz dazu ist es bei einem Prozess, bei dem durchlässige Kunststoffe vorhanden sind, am besten, eine niedrigere Peroxidkonzentration beizubehalten, um das Eindringen des Peroxids in die Kunststoffe zu verhindern, empfindliche Komponenten darin zu schützen und die abschließende Belüftungsphase zu beschleunigen. Bei der Steuerung des Biodekontaminationszyklus sollte diese letzte Phase berücksichtigt werden, da ein effektiver Zyklus möglicherweise nicht die endgültige Beseitigung des Peroxids aus dem Barrieresystem bewirkt, das einen Wert von weniger als 1 ppm erreichen muss.

Aus all diesen Gründen ist es nicht in allen Fällen die wirksamste Lösung, die relative Luftfeuchtigkeit so weit wie möglich zu senken und den VPHP ppm-Wert zu maximieren. Durch die Kontrolle des VPHP ppm könnten nicht nur schnellere Endlüftungen, sondern auch effektivere Zyklen erreicht werden. Dies kann beispielsweise dadurch erreicht werden, dass für jeden Fall der ideale Wert der relativen Luftfeuchtigkeit für den Beginn der VPHP-Einspritzung und dessen Endwert ermittelt wird. Dieser Ansatz ermöglicht es, den Prozess der Mikrokondensation auf den Oberflächen zu steuern, dessen Effizienz durch mehrere Studien in der Fachliteratur bestätigt wird (Unger-Bimczok 2008, D. Walting 2002), und die maximal zu erreichende Peroxidkonzentration genau zu bestimmen.

Vielseitigkeit und Integration: die Lösung für konstant hohe Leistung

Die ideale Lösung zum Erreichen hoher und gleichbleibender Leistungen, auch in vielen verschiedenen Fällen, scheint die Verwendung eines möglichst vielseitigen VPHP-Generators zu sein, der eng mit den verschiedenen Barrieretechnologien verbunden ist, an die er angeschlossen ist.

Bei temperatursensiblen Prozessen kann der Generator in das Druckluftnetz der Anlage integriert werden, um in kurzer Zeit niedrige relative Feuchtewerte zu gewährleisten, ohne die Luft zur Verdampfung des Peroxids übermäßig zu erhitzen. Im Gegensatz dazu kann bei Prozessen, bei denen die Temperatur kein wichtiger Parameter ist oder die Anlage nicht über große Mengen an Druckluft verfügt, der Generator mit einem Silikagel-Entfeuchter integriert werden, der die Luft während des Entfeuchtungsprozesses erwärmt und so die Desorption des Peroxids während der abschließenden Belüftung unterstützt. Diese letzte Phase ist oft der Engpass des Zyklus und kann bei falscher Handhabung länger dauern als alle anderen Phasen zusammen. Die Integration zwischen der Belüftung des Barrieresystems und dem VPHP-Generator bietet enorme Vorteile bei der Entwicklung eines Biodekontaminationszyklus.

Integrierter Biodekontaminationsgenerator

Es zeigt sich, dass mehrere Situationen auftreten können, die es schwierig machen, die verschiedenen idealen Zyklusparameter zu ermitteln, die nicht nur vom VPHP-Generator, sondern auch vom Prozess und dem Barrieresystem selbst abhängen.

Die Wahl des Partners ist daher ein entscheidender Aspekt für den Erfolg eines aseptischen Prozesses. Nur die Verwendung eines Systems, das den VPHP-Generator tief in das Barrieresystem integriert, ermöglicht ein hohes Niveau der Verfahrenstechnik, da es in der Lage ist, die folgenden Installations-, Validierungs- und Entwicklungsphasen unter der Leitung eines einzigen Herstellers so effizient und sicher wie möglich zu gestalten und dabei die immer anspruchsvolleren regulatorischen Standards auf dem Markt zu garantieren.

Die synergetische Integration von Biodekontaminationstechnologien, Barrieresystemen und die Kenntnis der beteiligten Parameter in einem aseptischen Prozess stellt die Schlüsselstrategie dar, um den zukünftigen Herausforderungen der pharmazeutischen Industrie zu begegnen.