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Die MMR-Ergebnisse stimmen nicht mit dem MSI-Status überein, was sind die Gründe dafür?

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Die MMR-Ergebnisse stimmen nicht mit dem MSI-Status überein, was sind die Gründe dafür?

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I. Was ist MMR?

Bei der Replikation der DNA treten aufgrund externer oder interner Faktoren verschiedene Fehler auf, z. B. Einzel-/Doppelstrangbrüche, Basenfehlanpassungen, Vernetzungsschäden usw. Glücklicherweise verfügt der menschliche Körper über ein Selbstreparatur- und Regulierungssystem für DNA-Schäden, das die Aufrechterhaltung der normalen Funktion des Organismus ermöglicht. Das Mismatch-Repair-System (MMR) kann Basenfehlanpassungen, die während der DNA-Replikation auftreten, reparieren und so die Stabilität des Genoms aufrechterhalten.

Zur Familie des Mismatch-Reparatursystems gehören Proteine wie MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2. Die Familie der Mismatch-Reparaturproteine besteht aus zwei Komplexen mit Mismatch-Reparaturfunktionen, wobei MLH1 und MLH2 die wichtigsten funktionellen Proteine innerhalb dieser Komplexe sind.

Der Mangel an Mismatch-Reparatur-Systemen (dMMR, deficient mismatch repair) ist auf Anomalien in der Funktion dieser Proteine zurückzuführen. Die Expression der oben genannten vier MMR-Proteine kann in der Regel durch Immunhistochemie (IHC) nachgewiesen werden. Das Fehlen eines MMR-Proteins weist auf eine dMMR hin, während eine normale Expression aller vier Proteine auf eine pMMR hinweist.

II. Was ist MSI?

Mikrosatelliten (MS) sind kurze und sich wiederholende DNA-Sequenzen, die in der Regel aus doppelbasigen CA/GA/GT- oder einbasigen A/T-Tandemwiederholungen bestehen und in der Regel 1-6 Basenpaare als Wiederholungseinheit aufweisen.

Wir haben bereits erwähnt, dass bei der DNA-Replikation Fehler auftreten können. Wenn man bedenkt, dass Mikrosatelliten, diese Tandem-Wiederholungssequenzen, die DNA während der Selbstreplikation anfälliger für "Ermüdung" machen, ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Fehlern noch größer.

Wenn dann auch noch das Mismatch-Reparatursystem versagt, können die von den Mikrosatelliten verursachten Replikationsfehler nicht sofort korrigiert werden und häufen sich weiter an. Dies führt zu Veränderungen in der Länge oder Basenzusammensetzung der Mikrosatellitensequenzen. Dieses Phänomen wird als Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bezeichnet.

▲Mikrosatellitenstabilität und Mikrosatelliteninstabilität

III. Wie lässt sich MSI (Mikrosatelliteninstabilität) bei der Bewertung des MSI-Status erkennen und bewerten?

01. Multiplex Fluoreszenz PCR Kapillarelektrophorese Methode

Diese Methode gilt derzeit als der "Goldstandard" für den MSI-Nachweis. Sie umfasst in der Regel die Untersuchung von MSI-Stellen sowohl in normalem als auch in Tumorgewebe und die anschließende Bestimmung des MSI-Status der Tumorprobe durch Vergleich der Anzahl der Mikrosatelliteninstabilitätspunkte. Der nationale Expertenkonsens empfiehlt die Verwendung einer Kombination von 5 bis 7 Mikrosatellitenstellen (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-22, NR-24, NR-27, MONO-27) zum MSI-Nachweis. Die Interpretation der MSI-Ergebnisse ist im Allgemeinen wie folgt: 2 oder mehr Marker, die Instabilität zeigen, weisen auf MSI-H hin; 1 Marker, der Instabilität zeigt, weist auf MSI-L hin; und alle stabilen Stellen weisen auf MSS hin.

02. Hochdurchsatz-Sequenzierung (NGS) Methode

Mit der bahnbrechenden Entwicklung der Hochdurchsatz-Sequenzierungstechnologie und der zunehmenden Vielfalt an klinischen Anwendungen hat NGS einzigartige Vorteile bei der Feststellung des MSI-Status. Es kann gleichzeitig eine größere Anzahl von Mikrosatellitensequenzen bewerten und zusätzliche wertvolle Informationen aus anderen Tests liefern.

IV. Vergleichende Analyse der verschiedenen Methoden zur Bewertung des MSI-Status

chinesischer Expertenkonsens zum Nachweis der Mikrosatelliteninstabilität bei kolorektalem Krebs und anderen verwandten soliden Tumoren

V. dMMR ist nicht gleich MSI-HDie Beziehung zwischen MSI und MMR ist eng; bis zu einem gewissen Grad ist dMMR ≈ MSI-H, und pMMR ≈ MSS + MSI-L. Aufgrund von Unterschieden bei den Nachweissubjekten und den Nachweistechnologien für MMR und MSI gibt es jedoch ein Problem der unvollständigen Übereinstimmung.

VI. Unstimmigkeiten zwischen MMR-Protein-Nachweis und MSI-Status und die entsprechenden Gründe

01

dMMR, aber MSS

MMR-Proteinverlust (MSH6-Protein), aber seine Funktion wird durch (MSH3-Protein) kompensiert, und es kann immer noch nicht übereinstimmende Gene reparieren. Da das MSH3-Protein jedoch nicht im IHC-Nachweis enthalten ist, bleibt das Ergebnis MSS.

02

pMMR, aber MSI-H

Das MMR-Gen weist eine Missense-Mutation auf, und die Funktion des MMR-Proteins kann abnormal sein, seine Antigenstruktur ist jedoch nicht beeinträchtigt. In diesem Fall weist die IHC nach, dass das MMR-Protein normal exprimiert wird, d. h. pMMR, aber seine Mismatch-Repair-Funktion abnormal ist, was zu MSI-H-Nachweisergebnissen führt.

MSI-H wird durch Mutationen in anderen Genen als den MMR-Genen (z. B. POLE/D) verursacht.

VII. Wie ist mit Unstimmigkeiten zwischen dem Nachweis von MMR-Proteinen und dem MSI-Status umzugehen?

Der "Chinese Expert Consensus on Microsatellite Instability Detection in Colorectal Cancer and Other Related Solid Tumors" schlägt vor, dass, wenn ein Patient sowohl die IHC-MMR-Proteinexpression als auch die DNA-Analyse (PCR oder NGS) zur MSI-Statusbestimmung durchläuft und die Ergebnisse nicht übereinstimmen, die dritte Methode (NGS oder PCR) zur Überprüfung herangezogen werden kann (von einigen Experten empfohlen).

Das MSI-Produkt von SpaceGen kann gleichzeitig 34 MSI-Loci mit einer hohen Fehlertoleranzrate testen und bietet eine starke Unterstützung für die Bewertung der Wirksamkeit von Immuntherapien bei häufigen soliden Tumoren.

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