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Eine umfassende Therapie mit kubischen Nano-Flüssigkristallen zur Bekämpfung von Arzneimittelresistenzen

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Eine umfassende Therapie mit kubischen Nano-Flüssigkristallen zur Bekämpfung von Arzneimittelresistenzen

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Die Weltgesundheitsorganisation hat bekannt gegeben, dass die Antibiotikaresistenz zu den zehn größten Bedrohungen der öffentlichen Gesundheit weltweit gehört.

Gramnegative Bakterien wie Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa und Klebsiella pneumoniae stehen alle auf der WHO-Liste der prioritären Krankheitserreger, und neue Behandlungsmöglichkeiten werden dringend benötigt. Einer der Hauptgründe, warum diese Organismen so schwer zu behandeln sind, ist, dass sie von einer äußeren Membran (OM) umgeben sind, die als undurchlässige Barriere verhindert, dass Antibiotika die Ziele in den Bakterien erreichen. Daher gilt Polymyxin, das klinisch als Polymyxin B (PMB) und Polymyxin E erhältlich ist, als letzte Therapiemöglichkeit für die Behandlung antimikrobiell resistenter gramnegativer Organismen. Polymyxin bindet zunächst an das Lipopolysaccharid (LPS), das sich im äußeren Läppchen des gramnegativen Bakteriums OM befindet, und verursacht dadurch einen erheblichen Om-Zerfall und schließlich den Zelltod. Allerdings haben die Berichte über Polymyxin-Resistenzen weltweit zugenommen, wodurch die Wirksamkeit dieser wichtigen Antibiotika bedroht ist. Gegenwärtig werden nur wenige neue Antibiotika entwickelt.

Angesichts der Erschöpfung der antimikrobiellen Pipelines und der zunehmenden Prävalenz gramnegativer Superbakterien besteht ein dringender Bedarf an neuen Behandlungsmöglichkeiten, die sich zur Bekämpfung dieser antimikrobiell resistenten gramnegativen "Superbakterien" eignen könnten. Eine vielversprechende Strategie ist die Verwendung von Polymyxin in Kombination mit anderen antibiotischen oder nicht antibiotischen Hilfsstoffen, um die Abtötung der Bakterien zu verbessern. Eine andere Methode zur Überwindung der antimikrobiellen Resistenz besteht darin, antimikrobielle Wirkstoffe in Nanopartikel einzubringen, die die Antibiotika zu ihren bakteriellen Zielorten transportieren. Da nanokubische Flüssigkristalle und Polymyxin die äußere Membran gramnegativer Bakterien durch unterschiedliche Mechanismen zerstören, testete eine Forschergruppe der Monash University die antibakterielle Aktivität von mit Polymyxin beladenen nanokubischen Flüssigkristall-Cubosomen und untersuchte alternative Strategien für eine umfassende Behandlung von Krankheitserregern durch die Kombination von nanokubischen Flüssigkristallen und Polymyxin.

Im Vergleich zu mit Polymyxin B beladenen nano-kubischen Flüssigkristallen oder Polymyxin und nano-kubischen Flüssigkristallen allein, verbesserte die Behandlung mit Polymyxin die antibakterielle Aktivität erheblich. Konfokales Mikroskop und Neutronenreflektometer zeigen, dass die überlegene multitherapeutische Aktivität durch einen zweistufigen Prozess erreicht werden kann.

Zunächst wird durch die elektrostatische Wechselwirkung zwischen Polymyxin und Lipid A die Stabilität der äußeren Membran zerstört. Anschließend führt der Einstrom von nanokubischen Flüssigkristallen durch den Lipidaustauschprozess zu einer weiteren Schädigung der Membran. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine auf Nanopartikeln basierende Multidrug-Therapie als verbesserte Alternative zu herkömmlichen medikamentenbeladenen Lipid-Nanopartikeln bei der Behandlung von "Superbakterien" eingesetzt werden kann.

Obwohl Nanopartikel seit langem speziell als antimikrobielle Träger verwendet werden, wurde die Anwendung von auf Nanopartikeln basierenden Trägern in der antibiotischen Multidrug-Therapie vernachlässigt, um die Resistenz gegen antimikrobielle Wirkstoffe zu überwinden.

Lyotrope Flüssigkristall-Nanopartikel wie nano-kubische Flüssigkristalle wurden als Träger verwendet, um Antibiotika an Zellen abzugeben und die Membranintegrität von LPS-defizienten Bakterien (Acinetobacter baumannii 19606r und Acinetobacter baumannii 5075d) durch Auflösen von OM zu zerstören.

In dieser Studie stellten die Forscher die Hypothese auf, dass die Kombination von nanokubischen Flüssigkristallen und Antibiotika (wie PMB) auch OM destabilisieren wird, was eine neue Strategie gegen antibiotikaresistente Bakterien darstellen könnte.

Für die Untersuchung von Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa und Klebsiella pneumoniae wählten die Forscher vier wichtige Antibiotika aus, die üblicherweise gegen gramnegative Bakterien eingesetzt werden, aber unterschiedliche Wirkungsweisen haben (Amikacin, Aztreonam, Doripenem und PMB) (Abb. 1a). Die In-vitro-Ergebnisse zeigten, dass bei der Polykondensationstherapie mit nanokubischen Flüssigkristallen nur das membranständige PMB die Abtötung der Bakterien gegen jeden untersuchten Erreger verstärkte. Anschließend wurde die antibakterielle Aktivität des mit PMB beladenen nano-kubischen Flüssigkristalls mit der Multi-Therapie-Behandlung von PMB und nano-kubischem Flüssigkristall verglichen (Abb. 1b), was zeigte, dass die klinisch relevante Multi-Therapie-Konzentration von PMB und nano-kubischem Flüssigkristall in Bezug auf die Abtötung von Bakterien besser war als die von PMB beladenem nano-kubischem Flüssigkristall. Anschließend wurde mit Hilfe der konfokalen Mikroskopie und der Neutronenreflektometrie (NR) die detaillierte Wechselwirkung zwischen PMB / nanokubischem Flüssigkristall und bakteriellem Modell-OM untersucht, um den Mechanismus zu ermitteln, der die verbesserte antibakterielle Aktivität unterstützt. Diese Studie ist die erste, die die Auswirkungen einer Mehrfachbehandlung von gramnegativen Krankheitserregern mit Antibiotika und lyotropen Flüssigkristall-Lipid-Nanopartikelträgern auf die Abtötung von Bakterien untersucht. Die Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse, die bei der Entwicklung neuer Nanopartikel und Therapien als potenzielle Hilfsmittel für bestehende und neue Antibiotika helfen werden.