Serie zur transkraniellen Photobiomodulationstherapie

Wie es in Ihrem Gehirn funktioniert

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Unterm Strich

Die wichtigsten Erkenntnisse aus diesem Beitrag sind, dass die transkranielle PBM unserem Gehirn in vielen Fällen helfen kann, wichtige natürliche Prozesse, die den Kern der neurologischen und mentalen Gesundheit bilden, wiederherzustellen oder zu verbessern. Die wichtigsten Auswirkungen sind

- ein höherer ATP-Ausstoß und folglich ein verbesserter Gesamtstoffwechsel,

- eine Verbesserung des zerebralen Blut- und Lymphflusses,

- verbesserte Sauerstoffversorgung,

- reduzierung der Neuroinflammation,

- antioxidative und antiapoptotische Wirkungen,

- verbesserte neuronale Signalübertragung,

- verbesserte Neurogenese,

- und verbesserte Synaptogenese.

All diese Wirkungen können zur Behandlung verschiedener neurologischer und psychologischer Störungen beitragen.

Einführung

Unter all den verschiedenen Anwendungen von Licht in der Medizin ist der Bereich der transkraniellen Photobiomodulationstherapie (tPBM) mein Favorit. Der Begriff beschreibt die Anwendung von Infrarotlicht auf das Gehirn, das verschiedene positive Wirkungen entfaltet.

Was mir daran gefällt, ist zum einen, dass es sich um eine natürliche Therapie handelt, die bei richtiger Anwendung völlig frei von Nebenwirkungen ist. Zum anderen ermöglicht sie es den Therapeuten, Störungen als ganzes System zu behandeln, anstatt nur auf einzelne Symptome einzuwirken, was mit herkömmlichen pharmakologischen Interventionen nur schwer zu erreichen ist.

In diesem Beitrag geht es um unser derzeitiges Verständnis der Wirkungsmechanismen. Viele Mechanismen sind komplex und beinhalten Signalkaskaden, sekundäre und sogar tertiäre Wirkungen und sind zugegebenermaßen noch nicht in allen Einzelheiten verstanden.

Wir wissen jedoch, dass es auf eine sehr natürliche Weise wirkt, indem es verschiedene biologische Prozesse, die den Kern einer guten Gehirngesundheit bilden, verbessert und wiederherstellt. Zu den Indikationen der Therapie gehören

- neurodegenerative Erkrankungen,

- psychische Störungen,

- hirnverletzungen,

- kopfschmerzen,

- verbesserung der kognitiven Funktion bei gesunden Menschen,

- und neurologische Entwicklungsstörungen wie Autismus.

Wie werden tPBM-Interventionen durchgeführt?

"Nahinfrarotlicht" - definiert als Licht mit Wellenlängen zwischen ca. 800 nm und 1200 nm - wird direkt auf den Kopf appliziert und dringt durch die Haut, den Schädel und alle anderen Gewebe, um schließlich das Gehirn zu erreichen. Die Fähigkeit von Infrarot-Photonen, das Gehirngewebe zu erreichen, wurde in verschiedenen Simulationen und Studien nachgewiesen [1,2]. Die am tiefsten eindringenden Photonen können eine Tiefe von bis zu 5 cm erreichen, aber die Anzahl der Fotos nimmt mit der zurückgelegten Entfernung aufgrund der Absorption durch die verschiedenen biologischen Gewebe ab.

Bestimmte Wellenlängen wie 810nm und 1024nm wurden viel häufiger getestet als andere, da es spezielle Produkte gibt, die diese Wellenlängen emittieren.

Diese Produkte können entweder aus Lasern oder LEDs bestehen, die das Licht emittieren. LEDs sind jedoch weitaus häufiger anzutreffen, da sie in der Herstellung und im Einbau in therapeutische Geräte wesentlich billiger sind.

Die Therapie ist nicht invasiv, nicht thermisch und schmerzfrei.

Welche Wirkmechanismen sind im Spiel?

Mehr Gesamtenergie durch erhöhte Adenosintriphosphatproduktion

Adenosintriphosphat (ATP) ist die Energiequelle, die auf zellulärer Ebene verwendet wird, und wird daher oft als die zelluläre "Energiewährung" bezeichnet. Es wird bei fast allen grundlegenden physiologischen Prozessen verbraucht, einschließlich der intrazellulären Signalübertragung, der DNA- und RNA-Synthese, der purinergen Signalübertragung, der synaptischen Signalübertragung, des aktiven Transports und der Muskelkontraktion.

Eine kurze Erinnerung: Die Synthese erfolgt in unseren Mitochondrien - einer Organelle im Zytoplasma unserer menschlichen und fast aller anderen eukaryontischen Zellen.

Es gibt drei Schritte, die

a) Glykolyse,

b) Tricarbonsäurezyklus (TCA oder Krebszyklus),

c) oxidative Phosphorylierung.

T-PBM wirkt auf den letzten Schritt, die oxidative Phosphorylierung, ein, bei der ATP (sowie Stickstoffmonoxid und reaktive Sauerstoffspezies) durch Elektronentransferprozesse in vier verschiedenen Komplexen erzeugt wird [3].

Der letzte Komplex ist ein Enzym namens Cytochrom C Oxydase (CCO). Dort wird durch Kupfer (Metallionen) Sauerstoff zu Wasser reduziert und dabei ATP gebildet. Wichtig in unserem Zusammenhang ist, dass CCO rote und infrarote Lichtphotonen absorbieren kann.

Die absorbierte Energie beschleunigt die Elektronentransferprozesse, wodurch mehr Elektronen im CCO zur Verfügung stehen, was zu einem Anstieg der ATP-Produktion führt, der direkt auf den Eingriff folgt [4,5].

Neben dem unmittelbaren Anstieg der ATP-Produktion gibt es auch langfristige Auswirkungen: Wenn die Mitochondrien spüren, dass mehr Energie zur Verfügung steht, melden sie diese Information an den Zellkern. Dadurch ändert sich die Genexpression, um die Funktion der Mitochondrien zu verbessern und neue Mitochondrien zu bilden. Dieser Prozess wird als retrograde mitochondriale Signalübertragung bezeichnet [6].

Wenn man bedenkt, dass das Gehirn das Organ mit dem höchsten Energieverbrauch ist und die zweithöchste Mitochondriendichte aller Organe (nach dem Herzen) aufweist, ist es besonders anfällig für Störungen seiner Energiequellen. Die meisten neurodegenerativen Erkrankungen (NDA) sind durch eine mitochondriale Dysfunktion, einen Verlust des mitochondrialen Membranpotenzials und einen ATP-Verlust gekennzeichnet. Interventionen, die die ATP-Produktion und damit den Hirnstoffwechsel verbessern können - wie die tPBM - können daher eine wichtige Rolle in einer umfassenden Strategie zur Verbesserung der kognitiven Funktion und zur möglichen Verlangsamung oder Verhinderung des kognitiven Verfalls spielen [16].

Erhöhte zerebrale Vasodilatation

tPBM kann die zerebrale Durchblutung und den Lymphfluss verbessern, indem es auf zwei verschiedene Arten auf Stickstoffmonoxid einwirkt. Erstens kommt es während der Photonenabsorption in der Cytochrom-C-Oxydase zu einer Photodissoziation von zuvor an den Komplex gebundenem Stickstoffmonoxid. Zweitens kann tPBM die Stickstoffmonoxid-Synthase stimulieren, das Enzym, das für die NO-Produktion in den Geweben notwendig ist [7].

Stickstoffmonoxid (NO) hat gefäßerweiternde Wirkungen. So führt es zu einem erhöhten zerebralen Blutfluss und zerebralen Lymphfluss, die für die Versorgung der Gehirnzellen mit Nährstoffen und Sauerstoff, den Abtransport von Abfallprodukten und viele andere Prozesse entscheidend sind. Eine erhöhte NO-Aktivität führt auch zur Angiogenese, also der Bildung neuer Blutgefäße.

Ein Mausmodell legt nahe, dass die Wirkung bis zu 30 % betragen kann [8].

Verbesserte zerebrale Sauerstoffzufuhr

In Übereinstimmung mit mehreren Tierstudien zeigten zwei Humanstudien, dass die transkranielle Laserstimulation die zerebrale Sauerstoffversorgung bei erwachsenen Menschen verbessern kann [9, 10]. Während die Gesamthämoglobinkonzentration nur geringfügig zu einem nicht signifikanten Anteil anstieg, stieg die Konzentration des oxygenierten Hämoglobins an und die Konzentration des desoxygenierten Hämoglobins sank, beides signifikant, was zu einer signifikanten Erhöhung des Anteils des oxygenierten Hämoglobins führte.

Geringere Neuroinflammation

Neuroinflammation kann zum Auftreten und Fortschreiten verschiedener neurologischer und psychologischer Störungen, insbesondere neurodegenerativer Erkrankungen und Depressionen, beitragen, da sie zum Verlust von Nervenzellen und damit zu einem Rückgang der kognitiven Funktionen führt.

TPBM kann auf verschiedene Weise zur Verringerung der Neuroinflammation beitragen. Der Mechanismus kann einfach sein - nämlich eine verbesserte Beseitigung von Entzündungsquellen wie Stoffwechselabfallprodukten, Neurotoxinen und Krankheitserregern. Durch sekundäre Effekte kann tPBM auch die Expression von proinflammatorischen Zytokinen unterdrücken [10]. Ein Nagetiermodell legt zudem nahe, dass tPBM auch über eine Modulation des Immunsystems des Gehirns wirken kann. Mikroglia sind ein wesentlicher Bestandteil dieses Systems und existieren in zwei Hauptphänotypen. "Mikroglia 1" sind für die Produktion proinflammatorischer Zytokine und die Unterbrechung der Blut-Hirn-Schranke verantwortlich und werden im Allgemeinen mit neuronalen Schäden in Verbindung gebracht. "Mikroglia 2" produzieren entzündungshemmende Zytokine, erhöhen die Freisetzung neurotropher Faktoren und haben neuroprotektive Wirkungen. Das Nagetiermodell zeigte, dass tPBM das Gleichgewicht des vorherrschenden Mikroglia-Phänotyps von M1 zu M2 verschieben kann [11].

Antioxidative Wirkungen

Langfristiger oxidativer Stress kann zum Verlust von Neuronen, zur Unterbrechung der Neurozirkulation und zur Schwächung der Verbindungen im Hippocampus, in der Amygdala und in der Kortikalis beitragen und folglich zu einem kognitiven Abbau führen.

Aufgrund der Photonenabsorption in CCO kommt es zu einem kurzen und lokalen Ausbruch von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). Dies führt zur Aktivierung von Antioxidantienwegen im Körper. Dadurch wird der oxidative Stress trotz des vorübergehenden und lokalen Anstiegs der ROS langfristig reduziert [12].

Verbesserte Neurogenese und Synaptogenese

Eine gestörte Neurogenese ist Teil der Neurobiologie verschiedener hirnbezogener Erkrankungen und ihr Zusammenhang mit kognitiven Beeinträchtigungen wurde in verschiedenen Studien nachgewiesen [13]. Sie scheint eine besonders wichtige Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer/Demenz, aber auch bei Autismus zu spielen.

tPBM kann die Prozesse verbessern, die der Neurogenese und Synaptogenese zugrunde liegen. Die Hochregulierung des "Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)" - ein Signalpeptid, das an der Erhaltung und Entstehung von Neuronen und Synapsen beteiligt ist - ist der am besten verstandene Mechanismus hinter dieser Wirkung.

Aktivierung von Signalwegen und Transkriptionsfaktoren, die lang anhaltende Veränderungen in der Proteinexpression bewirken

Darüber hinaus aktiviert tPBM mehrere Signalwege, über die Signalkaskaden ablaufen, die zu einer langfristigen Veränderung der Proteinexpression führen.

Die drei am besten verstandenen Wege sind:

a) Der "Kalzium-Ionen (CA²+)-Pfad". Die erhöhte ATP-Produktion führt zu einem höheren extrazellulären ATP-Spiegel, der wiederum zu einem verstärkten Calciumeinstrom in die Zellen führt. Der erhöhte intrazelluläre Kalziumspiegel aktiviert die Proteinkinase C (PKC) und die durch extrazelluläre Signale regulierte Kinase (ERK) oder PI3K/Akt über Calmodulin (CaM) [14]. Diese Signalwege spielen eine entscheidende Rolle bei zahlreichen zellulären Prozessen wie Zellproliferation, Differenzierung, Adhäsion, Migration und Überleben.

b) Zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP): Die Adenylzyklase wandelt das leichter verfügbare ATP in den zweiten Botenstoff cAMP um, der dann PKA und Ras aktiviert, was wiederum zu extrazellulärer signalregulierter Kinase und SIRT1 (Sirtuin 1) führt [14]. Die Familie der Sirtuine ist in letzter Zeit in der integrativen Medizin und insbesondere in der Anti-Aging-Medizin ziemlich berühmt geworden, vor allem dank der Arbeit von Dr. David Sinclair, der 2018 zu den 50 besten Fachleuten im Gesundheitswesen und 2014 sogar zu einem der 100 einflussreichsten Menschen der Welt gewählt wurde. Kurz gesagt: Sirtuine sind eine Familie von Signalproteinen, die an der Stoffwechselregulierung beteiligt sind. Neben anderen Prozessen ist SIRT 1 an der neuronalen Plastizität, der kognitiven Funktion und der mitochondrialen Biogenese beteiligt [15].

c) Reaktive Sauerstoffspezies (ROS): Der oben erwähnte kurze Ausbruch von ROS nach der Photonenabsorption in CCO führt zur Aktivierung von Signalwegen wie NRF2 und NF-kB. Der NF-kB-Signalweg (Nuclear Factor Kappa Light Chain Enhancer of Activated B Cells) ist eine Familie von hochkonservierten Transkriptionsfaktoren, die viele wichtige zelluläre Verhaltensweisen regulieren, insbesondere Entzündungsreaktionen, Zellwachstum und Apoptose [14].

Quellen für weitere Informationen

Nehmen Sie einfach Kontakt mit Martin Junggebauer auf, um weitere Informationen zu den oben genannten Themen zu erhalten: martin.junggebauer@gmail.com

Alle deutschsprachigen Leser können sich ein Webinar zum Thema ansehen:

https://www.youtube.com/watch?v=ewFwWPs14Jw

Literatur

[1] Salehpour F, Cassano P, Rouhi N, Hamblin MR, De Taboada L, Farajdokht F, Mahmoudi J. Penetration Profiles of Visible and Near-Infrared Lasers and Light-Emitting Diode Light Through the Head Tissues in Animal and Human Species: A Review of Literature. Photobiomodul Photomed Laser Surg. 2019 Oct;37(10):581-595. doi: 10.1089/photob.2019.4676. Epub 2019 Sep 25. PMID: 31553265.

[2] Li, Ting & Xue, Chang & Wang, Pengbo & Li, Yan & Wu, Lanhui. (2017). Photon Penetrationstiefe im menschlichen Gehirn für Lichtstimulation und Behandlung: A Realistic Monte Carlo Simulation Study. Journal of Innovative Optical Health Sciences. 10. 10.1142/S1793545817430027.

[3] Bonora, M., Patergnani, S., Rimessi, A., De Marchi, E., Suski, J. M., Bononi, A., Giorgi, C., Marchi, S., Missiroli, S., Poletti, F., Wieckowski, M. R., & Pinton, P. (2012). ATP-Synthese und -Speicherung. Purinergic signalling, 8(3), 343-357. https://doi.org/10.1007/s11302-012-9305-8

[4] Wong-Riley MT, Liang HL, Eells JT, Chance B, Henry MM, Buchmann E, et al. Photobiomodulation direct benefits primary neurons functionally inactivated by toxins: role of cytochrome C oxidase. J Biol Chem. (2005) 280:4761-71. doi: 10.1074/jbc.M409650200

[5] Karu T, Pyatibrat L, Kalendo G. Bestrahlung mit He-Ne-Laser erhöht den ATP-Gehalt in in vitro kultivierten Zellen. Photochem Photobiol B Biol. (1995) 27:219-23. doi: 10.1016/1011-1344(94)07078-3

[6] Dewey, C. W., Brunke, M. W., & Sakovitch, K. (2022). Transkranielle Photobiomodulationstherapie (Laser) bei kognitiven Beeinträchtigungen: Ein Überblick über die molekularen Mechanismen und die mögliche Anwendung bei kognitiver Dysfunktion bei Hunden (CCD). Open veterinary journal, 12(2), 256-263. https://doi.org/10.5455/OVJ.2022.v12.i2.14

[7] Chen, C., Hung, H. und Hsu, S. 2008. Niederenergetische Laserbestrahlung erhöht die Proliferation, Migration und eNOS-Genexpression von Endothelzellen möglicherweise über den P13K-Signalweg. Lasers Surg. Med. 40, 46-54

[8] Uozumi, Y., Nawashiro, H., Sato, S., Kawauchi, S., Shima, K. und Kikuchi, M. 2010. Gezielte Erhöhung des zerebralen Blutflusses durch transkranielle Nahinfrarot-Bestrahlung. Lasers Surg. Med. 42, 566-576.

[9] Tian, F., Hase, S. N., Gonzalez-Lima, F., & Liu, H. (2016). Transkranielle Laserstimulation verbessert die zerebrale Oxygenierung beim Menschen. Lasers in surgery and medicine, 48(4), 343-349. https://doi.org/10.1002/lsm.22471

[10] Holmes, E., Barrett, D. W., Saucedo, C. L., O'Connor, P., Liu, H., & Gonzalez-Lima, F. (2019). Cognitive Enhancement by Transcranial Photobiomodulation Is Associated With Cerebrovascular Oxygenation of the Prefrontal Cortex. Frontiers in Neuroscience, 13, 1129. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.01129

[11] Tang, Y. und Le, W. 2016. Differential roles of M1 and M2 microglia in neurodegenerative diseases. Mol. Neurobiol. 53, 1181-1194.

[12] Bathini, M., Raghushaker, C.R. & Mahato, K.K. The Molecular Mechanisms of Action of Photobiomodulation Against Neurodegenerative Diseases: A Systematic Review. Cell Mol Neurobiol 42, 955-971 (2022). https://doi.org/10.1007/s10571-020-01016-9

[13] Li Puma, D. D., Piacentini, R., & Grassi, C. (2021). Trägt eine Beeinträchtigung der adulten Neurogenese zur Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit bei? A Still Open Question. Frontiers in molecular neuroscience, 13, 578211. https://doi.org/10.3389/fnmol.2020.57821

[14] Caldieraro, M. A., & Cassano, P. (2019). Transkranielle und systemische Photobiomodulation bei Major Depressive Disorder: Eine systematische Überprüfung von Wirksamkeit, Verträglichkeit und biologischen Mechanismen. Journal of affective disorders, 243, 262-273. https://doi.org/10.1016/j.jad.2018.09.048

[15] https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/sirtuin-1