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Antimikrobielle photodynamische Therapie - ein neuer Behandlungsansatz für Infektionskrankheiten

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Der Kontext der aufkommenden Antibiotikaresistenz und unsere erste Humanstudie an Malariapatienten

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Zusammenfassung

In Zeiten aufkommender Antibiotikaresistenzen könnte die antimikrobielle photodynamische Therapie eine vielversprechende Behandlungsalternative für Infektionskrankheiten darstellen. Ich beschreibe ihre Vorteile gegenüber Antibiotika, wie sie derzeit eingesetzt wird, aber auch wie sie begrenzt ist, und wie sie in Zukunft eine breitere Anwendung finden könnte. In diesem Zusammenhang fasse ich unsere jüngste Studie zusammen, in der das Endolaser-System von Weber Medical zur Behandlung von Malariapatienten mit antimikrobieller photodynamischer Therapie eingesetzt wurde und sowohl die Sicherheit als auch die Wirksamkeit unseres Protokolls bewiesen hat.

Antimikrobielle photodynamische Therapie

In meinem letzten Teilbericht habe ich hervorgehoben, wie sich die photodynamische Therapie von der "normalen" Photobiomodulation unterscheidet, und ihre Mechanismen erläutert, die wir zur Behandlung von viralen, bakteriellen, pilzlichen und parasitären Infektionen einsetzen können.

Lassen Sie uns dies nun in den Kontext einer großen Herausforderung für die globale öffentliche Gesundheit stellen: die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen, d. h. die Fähigkeit von Krankheitserregern, trotz Antibiotikaexposition zu wachsen.

Sir Alexander Fleming entdeckte 1928 das erste Antibiotikum Penicillin, das jedoch erst Mitte der 1950er Jahre seinen Höhepunkt erreichte. Antibiotika waren viele Jahrzehnte lang eine große Erfolgsgeschichte, aber natürliche mikrobielle Selektionsmechanismen in Kombination mit unsachgemäßem Einsatz führen zunehmend zu multiresistenten Erregerstämmen. Behandlungsmisserfolge und in der Folge höhere Morbiditäts- und Mortalitätsraten, längere Krankenhausaufenthalte sowie höhere Kosten im Gesundheitswesen sind die natürlichen Folgen. Hier finden Sie eine gute Veröffentlichung, wenn Sie mehr über die molekularen Mechanismen der Antibiotikaresistenz lesen möchten:

Es müssen dringend Behandlungsalternativen zu herkömmlichen Antibiotika entwickelt werden, und dies ist ein Angebot, eine solche Alternative - die antimikrobielle photodynamische Therapie (aPDT) - im Detail zu untersuchen. Zur Erinnerung: Die aPDT basiert auf der Verwendung von "Photosensibilisatoren" (wie z. B. Riboflavin, wie wir später noch lesen werden), die an bestimmte Ziele binden und diese dadurch "markieren". Die Photosensibilisatoren werden dann durch Licht bestimmter Wellenlängen aktiviert, entsprechend ihrer jeweiligen Absorptionsbande. In Anwesenheit von Sauerstoff entstehen bei den photochemischen Prozessen reaktive Sauerstoffspezies, die zum Tod der Mikroorganismen durch Oxidation des genetischen Materials sowie der Zellmembranen und anderer wichtiger Zellbestandteile führen. Umliegendes Gewebe wird nicht geschädigt, wenn Photosensibilisatoren mit geeigneter Selektivität verwendet werden.

Die Methode hat mehrere Vorteile gegenüber Antibiotika:

- sie wirkt aufgrund ihres Multi-Target-Wirkungsmechanismus auch bei antibiotikaresistenten Erregern.

- sie kann zur Behandlung vieler verschiedener Arten von Krankheitserregern eingesetzt werden, darunter Bakterien, Pilze, Viren und Parasiten. Eine Liste wurde von Alves et al. in ihrer Übersichtsarbeit erstellt.

- seine Wirkung entfaltet sich in der Größenordnung von Sekunden, während Antibiotika Stunden oder sogar Tage brauchen, um zu wirken.

- da sich die Wirkungen auf unterschiedliche Weise und so schnell entfalten, scheinen Krankheitserreger keine Resistenzen gegen aPDT entwickeln zu können, zumindest nach unserem derzeitigen Kenntnisstand.

Klingt ziemlich gut, nicht wahr? Warum ist aPDT dann immer noch relativ unbekannt und nicht weit verbreitet?

Nun, das liegt vor allem daran, dass aPDT-Photosensibilisatoren eine spezifische Stelle benötigen, an die sie binden können und an die Licht mit der geeigneten Wellenlänge und Dosierung abgegeben werden kann. Bei oberflächlichen und lokal begrenzten Infektionen wie chronischen Wunden, chronischer Nasennebenhöhlenentzündung, Infektionen auf der Haut und in der Mundhöhle ist dies natürlich viel einfacher. Diese Anwendungen der aPDT sind ziemlich gut bekannt. Allerdings wird sie manchmal als nicht anwendbar bei systemischen Infektionen bezeichnet, hauptsächlich aus zwei Gründen:

- es ist viel komplizierter, den richtigen Ort zu bestimmen, an dem die Therapie ansetzen soll.

- es ist eine ausgefeilte Technologie erforderlich, um das Licht an diese Stellen (die sich möglicherweise an mehreren Stellen im Körper befinden) oder systemisch zu bringen. Bedenken Sie, dass die große Mehrheit der PBM-Geräte eine externe, aber nicht invasive Lichtanwendung ermöglicht.

Einfach ausgedrückt: Das Prinzip der aPDT ist zwar weithin anerkannt und akzeptiert, aber ihre praktische Anwendung in vivo war bisher auf meist oberflächliche und lokalisierte Infektionen beschränkt.

Unsere Studie an Malariapatienten: Die antimikrobielle photodynamische Therapie bei Malaria ist sicher und führte zu einer signifikanten Verringerung der Parasitenzahlen

Dies ist der Kontext der Studie, die ich kürzlich gemeinsam mit Dr. Michael Weber, Robert Weber, Dr. Habeeb Ali und Dr. Matthias Wojcik veröffentlicht habe. Wir verwendeten ein aPDT-Protokoll mit Riboflavin (Vit B2) als Photosensibilisator zur Behandlung der schwersten Form von Malaria - einer systemischen Infektion, die durch Plasmodium falciparum, einen einzelligen protozoischen Parasiten, verursacht wird. Die Studie war sowohl als Sicherheits- als auch als Machbarkeitsstudie konzipiert. Riboflavin ist frei ("generally recognized as safe" durch die US FDA), kostengünstig und gleichzeitig ein sehr potenter Photosensibilisator. Um die Ergebnisse vorwegzunehmen: Wir waren sehr froh, dass das Protokoll effizient und völlig sicher war.

Doch bevor wir uns mit den Details befassen, sollten wir uns überlegen, warum die durch Plasmodium falciparum verursachte Malaria ein geeignetes Ziel für das aPDT-Protokoll ist. Einerseits gibt es aussagekräftige Labordaten, die zeigen, dass das aPDT-Prinzip bei dieser speziellen Art von Erregern gut funktioniert. Mit dem MIRASOL-System, das ich bereits in meinem letzten Beitrag erwähnt habe, konnte zum Beispiel der Prozentsatz der Parasitämie von 0,97 vor der Behandlung auf <0,0005 % nach der Behandlung gesenkt werden. Links zu anderen Studien, die zu ähnlichen Ergebnissen bei der Reinigung von Blutproben von Plasmodium falciparum kamen, finden Sie im unten stehenden Literaturteil.

Teil zwei der Gründe, warum Malaria ein geeignetes Ziel für das aPDT-Protokoll ist, obwohl es sich um eine interne systemische Infektion handelt, ist, dass Plasmodium falciparum ein Entwicklungsstadium in reifen roten Blutkörperchen hat. Unsere Logik bestand also darin, die Krankheit in diesem Stadium zu behandeln, wobei Riboflavin (unser Photosensibilisator) an die Parasiten bindet, während sie sich hauptsächlich in den roten Blutkörperchen befinden. Die Photoaktivierung kann dann durch die intravenöse Anwendung von ultraviolettem und blauem Licht (unterstützt durch das Weberneedle-Endolaser-System) erreicht werden, da dies die Wellenlängen sind, die für die photodynamische Aktivierung von Riboflavin erforderlich sind. Die ausgefeilte Applikationstechnik ist an dieser Stelle entscheidend.

Ich werde nicht zu viel über die Details unserer Studie schreiben - Sie können sie alle hier finden:

https://www.jclinmedcasereports.com/articles/OJCMCR-2111.pdf

Die kurze Zusammenfassung ist, dass wir die Anzahl der weißen Blutkörperchen und den Test des gepackten Zellvolumens (ein allgemeines Blutscreening zur Diagnose von Dehydrierung oder abnorm niedrigen oder hohen Werten der roten Blutkörperchen) verwendet haben, um die Sicherheit des Protokolls zu testen. Um die Wirksamkeit des Protokolls zu beurteilen, führten wir Parasitenzählungen durch und ließen die Patienten quantitativ über ihre Symptomentwicklung berichten. Die Ergebnisse unserer Studiengruppe wurden mit einer Kontrollgruppe verglichen, die standardmäßige Kombinationstherapien auf Artemisinin-Basis (ACTs) erhielt.

Nachstehend finden Sie eine Übersicht über die Parasitenzahlwerte in beiden Gruppen. Es ist wichtig zu betonen, dass ACTs in den meisten Fällen gute und schnelle Ergebnisse liefern. Für uns war es sehr ermutigend zu sehen, dass unser aPDT-Protokoll eine noch schnellere Beseitigung der Parasiten ermöglichte. Auch die Symptome verbesserten sich in der aPDT-Gruppe im Durchschnitt etwas schneller als in der Kontrollgruppe. Es waren keine signifikanten Veränderungen des gepackten Zellvolumens und der weißen Blutkörperchen feststellbar. Ein sehr erwünschtes Ergebnis, können wir sagen.

Können wir dieses Protokoll zur Behandlung aller Arten von Infektionen einsetzen?

Es ist sicherlich noch zu früh, um eine solche Aussage zu treffen, aber was wir bisher verstanden haben, deutet darauf hin, dass das Protokoll wirksam gegen eine Vielzahl von Krankheitserregern eingesetzt werden kann. Wir kennen jedoch auch einige Aspekte, die Einfluss darauf haben, wie gut Patienten auf das Protokoll ansprechen werden. Wie bereits erwähnt, muss der Krankheitsverlauf irgendwie eine geeignete räumliche Behandlungsseite bieten, was bei systemischen Krankheiten nicht immer der Fall ist. Außerdem spielen mikrobielle Barrieren, d. h. mikrobielle Zellwände und Biofilme, eine entscheidende Rolle. Im Allgemeinen sind Gram-positive Bakterien empfindlicher für aPDT als Gram-negative Bakterien und Pilze. Ähnlich wie Antibiotika können Photosensibilisatoren Biofilme nicht wirksam durchdringen, so dass "durch Biofilme geschützte Erregergemeinschaften" weniger anfällig für aPDT sind. Mit Nanomaterialien verpackte Photosensibilisatoren (und natürlich andere "Verabreichungslösungen") können jedoch verwendet werden, um solche Verabreichungsprobleme zu lösen. Wie üblich biete ich Ihnen eine gute Lektüre, um tiefer in die Materie einzutauchen.

Ich glaube, dass die antimikrobielle PDT eine wichtige Rolle bei der künftigen Behandlung von Infektionskrankheiten spielen kann. Die Ergebnisse unserer Studie waren sehr ermutigend, aber es ist zweifellos noch viel mehr Forschung erforderlich.

Von Martin Junggebauer

https://www.linkedin.com/in/martin-junggebauer-3892b566/