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Mikrobiologische Untersuchung von Druckgasen in der pharmazeutischen Herstellung: Von den behördlichen Anforderungen bis zur Methodenauswahl

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Tailin bietet einen umfassenden Überblick über die gesetzlichen Anforderungen, empfohlene Testhäufigkeiten und Probenmengen sowie eine detaillierte Bewertung der gängigen Testverfahren.

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In der pharmazeutischen Produktion werden Druckgase – darunter Druckluft, Stickstoff und Kohlendioxid – nicht mehr als bloße „Versorgungsmedien“ betrachtet. Stattdessen fungieren sie als kritische Prozessmaterialien, die in direkten Kontakt mit Arzneimittellösungen, Pulvern, Primärverpackungsmaterialien und sterilen Arbeitsflächen kommen. Wenn Druckgase Mikroorganismen in kritische Produktionsbereiche transportieren, besteht nicht nur das Risiko von Einzelabweichungen oder lokalen Reinheitsproblemen, sondern auch die Gefahr einer Kontamination der gesamten Produktcharge.

Im Vergleich zur routinemäßigen Überwachung lebensfähiger Partikel in der Luft (Absetzplatten und aktive Luftprobenahme) fehlte es bei der mikrobiologischen Untersuchung von Druckgasen bislang an einem einheitlichen, standardisierten Ansatz. Dieser Artikel gibt einen systematischen Überblick über die gängigen regulatorischen Standards, empfohlenen Untersuchungshäufigkeiten und Probenvolumina und analysiert gleichzeitig die Prinzipien, Vor- und Nachteile sowie Anwendungsszenarien der gängigen Untersuchungsmethoden, um einen Referenzrahmen für pharmazeutische Unternehmen zu schaffen.

1. Normen und regulatorische Anforderungen
Die mikrobiologische Bewertung von Druckgasen unterliegt nicht einer einzigen Norm, sondern einem vielschichtigen Rahmenwerk, das GMP-Richtlinien, Arzneibücher und Kompendiumsnormen kombiniert.

1.1 GMP-Regulierungsrahmen
Der Anhang 1 der EU-GMP und der Anhang 1 der chinesischen GMP (Revisionsentwurf 2026) beziehen komprimierte Gase ausdrücklich in den Validierungs- und Routineüberwachungsumfang von Versorgungssystemen ein. Sie verlangen, dass Druckgase, die in direkten Kontakt mit Produkten kommen, eine mikrobiologische und partikelbezogene Qualität aufweisen müssen, die „mindestens der Luftqualität der Umgebung entspricht, in der sie verwendet werden“. Druckgase müssen regelmäßig auf Taupunkt, Ölgehalt, Schwebeteilchen und Mikroorganismen überwacht werden.

Die FDA-Richtlinie zu sterilen Arzneimitteln, die durch aseptische Verarbeitung hergestellt werden (2004), schreibt ebenfalls vor, dass Druckgase eine angemessene Reinheit (z. B. ölfrei) aufweisen müssen und dass die gefilterte mikrobiologische und Partikelqualität mindestens der Qualität der Umgebungsluft entsprechen muss, in die das Gas eingeleitet wird.

1.2 Grenzwerte
Regulierungsrahmen schreiben selten direkt absolute mikrobiologische Grenzwerte für Druckgase vor; stattdessen stützen sie sich auf den Grundsatz, dass diese „mindestens so gut wie die Umgebungsluft“ sein müssen. Unternehmen müssen interne Kontrollstandards auf der Grundlage der Reinheitsklasse des Verwendungsortes festlegen und sich dabei auf die entsprechenden Grenzwerte für lebensfähige Partikel in der Umgebung beziehen.

Grundprinzip: Druckgase, die in direkten Kontakt mit sterilen Produkten kommen, müssen die Sterilitätsanforderungen (SAL 10–6) erfüllen, und ihre Grenzwerte für die mikrobiologische Überwachung sollten nicht unter den Standards für lebensfähige Partikel der Umweltklasse A (< 1 KBE/m³) liegen. Für Prozessgase ohne direkten Kontakt können Grenzwerte festgelegt werden, die der Umweltklassifizierung der Verwendungsstelle entsprechen.

2. Empfohlene Prüfhäufigkeit und Probenvolumen
2.1 Prüfhäufigkeit
Die Prüfhäufigkeiten sollten anhand einer Risikobewertung festgelegt werden. Zu den zentralen Überlegungen gehören: ob das Gas in direkten Kontakt mit dem Produkt kommt, die Reinheitsklasse der Verwendungsstelle, die Systemauslegung und die Konfiguration der Sterilfilter sowie historische Trenddaten aus der Überwachung. Nachfolgend sind die branchenüblichen Empfehlungen zur Prüfhäufigkeit aufgeführt:

Reinheitsklasse am Einsatzort Empfohlene Überwachungshäufigkeit Beschreibung
Klasse A / Kritische Zone Mindestens 1x pro Produktionsschicht Wichtige Gasverbrauchsstellen, die in direkten Kontakt mit sterilen Produkten kommen; es wird empfohlen, die Überwachung während der Abfüllung und anderer kritischer Vorgänge gleichzeitig durchzuführen.
Klasse B / Unterstützungszone 1x täglich Sterile Produktionsunterstützungsbereiche, die die täglichen Produktionszyklen abdecken.
Klasse C 1x wöchentlich Nichtsterile Produktions- oder kontrollierte Reinheitsbereiche.
Klasse D 1x monatlich Allgemeine Reinbereiche; kann in Abstimmung mit den Revalidierungszyklen des Systems angepasst werden.
Darüber hinaus sollten die Überwachungshäufigkeiten unter folgenden Umständen erhöht werden: nach Systemwartung oder Austausch von Sterilisationsfilterelementen; bei Wiederinbetriebnahme nach einer längeren Stilllegung; bei Auftreten von Abweichungen oder Ergebnissen außerhalb der Spezifikation (OOS); oder wenn Prozessänderungen die Gasqualität beeinflussen könnten.

2.2 Empfohlenes Probenvolumen
Es wird empfohlen, 1 Kubikmeter (1000 l) Gas als Standardprobenvolumen zu verwenden, wobei die Ergebnisse in KBE/m³ angegeben werden. Dieses Volumen basiert auf statistischen Nachweisgrenzen bei niedrigen Keimkonzentrationen – da die zu erwartenden Keimkonzentrationen in Zonen der Klasse A extrem niedrig sind, können unzureichende Probenvolumina zu falsch-negativen Ergebnissen führen.

In der Praxis kann das Probenvolumen angemessen reduziert werden, wenn die Bedingungen vor Ort das Erreichen von 1.000 l verhindern, vorausgesetzt, die Nachweisgrenze (LOD) bei diesem Volumen wird durch eine Risikobewertung bestätigt und dokumentiert. Für kritische Gasverbrauchsstellen mit hohen Sterilitätsanforderungen wird eine großvolumige Probenahme dringend empfohlen, um die Nachweisempfindlichkeit zu maximieren.

Hinweis: Vor der Probenahme sollte die Rohrleitung 5 bis 10 Minuten lang gespült werden, um stehendes Gas zu entfernen und sicherzustellen, dass eine repräsentative Probe entnommen wird. Alle Probenahmegeräte, die mit dem Gas in Kontakt kommen, müssen sterilisiert und die Probenahmeanschlüsse mit einem sterilen Desinfektionsmittel desinfiziert werden.

3. Detaillierte Analyse von sechs gängigen Testmethoden
Die zentrale Herausforderung bei der mikrobiologischen Untersuchung von Druckgas besteht darin, dass bei der plötzlichen Expansion von Hochdruckgas auf Atmosphärendruck die durch die schnelle Expansion erzeugte Scherkraft Mikroorganismen schädigen kann, was zu schlechten Rückgewinnungsraten oder nicht reproduzierbaren Bedingungen führt.

Methode Grundprinzip Probenahme und Quantifizierung Mikrobiologische Wiederfindungsrate
Druckbeibehaltung bei Impaktion Impaktion unter Druckbedingungen Stark (KBE/m³) Hoch
Druckreduktionsmethode Impaktion nach Druckreduktion Stark (KBE/m³) Niedrig
Direkter Agarplatten-Sweep Direktes Einblasen in Agar Schwach (keine genaue Quantifizierung möglich) Niedrig und hohe Schwankungen
Luftprobenehmer-Blow-Sweep Sweep und Impaktion Stark (KBE/m³) Niedrig
Flüssigkeitsrückgewinnungsverfahren Durchströmen einer Flüssigkeitssammelvorrichtung Stark (kombiniert mit Membranfiltration) Hohe Schwankungen
Membranfiltrationsverfahren Physikalisches Zurückhalten durch mikroporöse Membran Stark (KBE/m³) Relativ hoch
Sechs gängige Verfahren gehen diese Herausforderungen auf unterschiedliche technische Weisen an:

3.1 Impaktion bei konstantem Druck
Prinzip: Aufrechterhaltung eines konstanten Drucks, während das Gas in einer unter Druck stehenden Umgebung durch eine perforierte Platte direkt auf eine Agaroberfläche strömt, gefolgt von einer Normaldruckwiederherstellung und Inkubation.

Vorteile: Vermeidet Schäden durch Scherspannung aufgrund plötzlicher Druckabfälle, was zu höheren Überlebens- und Rückgewinnungsraten führt; hervorragende physikalische Partikelabscheidung unter hohem Druck.

3.2 Druckreduktionsverfahren
Prinzip: Das Gas wird über ein Ventil auf Normaldruck reduziert; anschließend wird der Luftstrom durch einen modifizierten Luftprobenehmer beschleunigt, sodass Mikroorganismen durch Trägheit auf die Agaroberfläche auftreffen.
Vorteile: Einfache Bedienung unter Verwendung von Standardgeräten für atmosphärische Bedingungen.
Einschränkungen: Komplexe Ventilkonstruktionen und die Abbremsung führen dazu, dass viele Mikroorganismen im Inneren zurückgehalten werden, was zu einer geringen Rückgewinnungsrate führt.

3.3 Direktes Agarplatten-Sweep-Verfahren
Prinzip: Nach einer einfachen Druckreduzierung wird das Gas aus einem festgelegten Abstand und in einem festgelegten Winkel direkt auf eine Agarplatte geblasen, wobei man sich auf die natürliche Absetzung und den Aufprall durch Trägheit verlässt.
Vorteile: Einfache Bedienung, keine Geräte erforderlich und äußerst geringe Kosten.
Einschränkungen: Das Probenvolumen lässt sich nur schwer genau messen (nur qualitativ/semiquantitativ); die unkontrollierbare Strömungsgeschwindigkeit führt zu starken Schwankungen bei der Ausbeute und schlechter Reproduzierbarkeit; der hohe Luftstrahl birgt das Risiko einer Schädigung der Mikroorganismen und von falsch-negativen Ergebnissen.

3.4 Luftprobenehmer-Blasverfahren
Prinzip: Komprimiertes Gas wird über einen Zielbereich geblasen, während ein herkömmlicher Luftprobenehmer für lebende Mikroorganismen stromabwärts platziert wird, wobei ein Umweltprobenehmer für komprimiertes Gas angepasst wird.
Vorteile: Hohe Durchdringungsrate bei den Geräten und geringe Nachrüstkosten.
Einschränkungen: Abweichungen in der Strömungsrichtung führen dazu, dass sich viele Partikel und Mikroben nach der Umleitung abscheiden, was zu einer geringen Rückgewinnung führt.

3.5 Flüssigkeitsrückgewinnungsverfahren
Prinzip: Das Gas wird in ein flüssiges Medium oder einen sterilen Puffer geleitet und sprudelt durch die Flüssigkeit, um Mikroben vor der Filtration oder der Beimpfung und Inkubation einzufangen.
Vorteile: Einfache Ausrüstung und geringere Kosten.
Einschränkungen: Die Effizienz der Blasenabscheidung wird durch Durchflussrate, Blasengröße und Flüssigkeitseigenschaften beeinflusst, was die Rückgewinnung instabil und schwer validierbar macht.

3.6 Membranfiltrationsverfahren
Prinzip: Das quantifizierte Gas strömt durch eine mikroporöse Membran mit einer Porengröße von 0,45 μm (oder 0,22 μm), um Mikroben physikalisch zurückzuhalten; diese werden anschließend zur Koloniezählung auf feste Nährmedien aufgebracht.
Vorteile: Bewältigt große Gasmengen mit hoher Empfindlichkeit; klarer physikalischer Rückhaltemechanismus und relativ einfache Handhabung.
Einschränkungen: Die Filtrationseffizienz ist bei langen Zyklen begrenzt; Hochdruckströme können Membranen beschädigen oder ein Eindringen ermöglichen; Risiko der Zellaustrocknung und des Zelltods auf trockenen Membranen.

Durch den Vergleich dieser sechs Methoden löst das Druck-Impaktionsverfahren erfolgreich Herausforderungen wie Schäden durch Scherkräfte, die Kontrolle des Probenvolumens, die Reproduzierbarkeit der Testbedingungen und die mikrobielle Rückgewinnung, was es zur bevorzugten Methode für die mikrobielle Untersuchung von Druckgasen macht.

Fazit
Angesichts der weltweit verschärften behördlichen Kontrollen ist eine zuverlässige mikrobiologische Überwachung von Druckgasen für Pharmaunternehmen eine unverzichtbare Maßnahme zur Einhaltung gesetzlicher Vorschriften und zur Qualitätssicherung.

Tailin leistet einen aktiven Beitrag zum Fortschritt der Branche und hat den HTY-CAM100-Probenehmer für mikrobiologische Untersuchungen von Druckluft eingeführt – ein hochmoderner Probenehmer, der die fortschrittliche „Pressure-Maintained Impaction“-Methode nutzt, um erstklassige Rückgewinnungsraten zu erzielen. Ausgestattet mit Funktionen zur Sicherheitsberechtigungsverwaltung, zum Datenexport und zur gefilterten Abluftführung löst der HTY-CAM100 erfolgreich die Probleme der Branche und versetzt Pharmahersteller in die Lage, ihre Qualitätskontrolle und ihr Risikomanagement zu stärken.