Regulierung der Atemrhythmen durch neuronale Schaltkreise im Gehirn zur Bekämpfung von Angstzuständen

WBP kombiniert mit Optogenetik

Haben Sie sich jemals gefragt, ob die Atmung lediglich eine instinktive Reaktion des Körpers ist oder ob sie eng mit unseren Emotionen und unserem Verhalten verbunden ist?

Ein Forscherteam unter der Leitung des Salk Institute for Biological Studies in den Vereinigten Staaten hat in Nature Neuroscience eine bahnbrechende Studie veröffentlicht, die teilweise aufdeckt, wie die Großhirnrinde die Atmung genau steuert, insbesondere wie der Top-down-Atmungskreislauf das Netzwerk des Hirnstamms beeinflusst.

WBP kombiniert mit Optogenetik

Hintergrund der Forschung

Die Atmung, eine scheinbar einfache physiologische Aktivität, ist viel mehr als nur die Aufrechterhaltung des Gasgleichgewichts. Ihr Rhythmus kann durch verschiedene Verhaltensweisen wie Sprechen, Schlucken und sogar emotionale Veränderungen beeinflusst werden, die das Atemmuster verändern können. Der Mensch ist in der Lage, seinen Atemrhythmus bewusst zu steuern, und viele Kulturen praktizieren langsames Atmen oder Achtsamkeitstechniken, um Emotionen zu regulieren. Wie der Kortex des Gehirns die Atmung jedoch genau steuert - insbesondere die Top-down-Kontrolle der Atmungskreisläufe im Hirnstammnetzwerk - bleibt ein Rätsel.

Durch umfangreiche Studien an Mäusen haben Forscher einen neuronalen Schaltkreis identifiziert, der die Atmung verlangsamt. Dieser Schaltkreis, der vom dorsalen anterioren cingulären Kortex (dACC) zum pontinen retikulären Nucleus caudal (PnC) führt, reduziert die Atemfrequenz. Durch optogenetische Techniken zur Aktivierung dieses kortikalen und pontinen Signalwegs (dACC → PnC-Neuronen) verlangsamte sich die Atmung der Mäuse erheblich, und angstbedingte Verhaltensweisen wurden gelindert, obwohl sich die emotionale Valenz nicht änderte. Weitere Untersuchungen ergaben, dass dACC-Neuronen auf hemmende GABAerge Neuronen im PnC projizieren, die wiederum auf das Atemzentrum des Hirnstamms projizieren und den Atemrhythmus regulieren. Dies deutet darauf hin, dass der Input vom präfrontalen Kortex (dACC/M2) zum PnC einen Top-down-Regelkreis bildet, der eine langsame Atmung bewirkt.

Die Korrelation zwischen neuronaler Aktivität und Verhaltensänderungen bei der Atmung wurde bei verschiedenen Verhaltensweisen wie Trinken, Schwimmen, Vokalisieren und Schnüffeln beobachtet. So wurden beispielsweise während des Trinkens die dACC → PnC-Neuronen kurzzeitig aktiviert, und die Aktivität der nachgeschalteten PnC-GABAergen-Neuronen nahm deutlich zu, wodurch die Atmung mit dem Schlucken koordiniert wurde. Bei Schwimmtests führten unterschiedliche Schwimmbedingungen zu Variationen in den Atemmustern und der neuronalen Aktivität, aber alle zeigten eine Korrelation zwischen neuronaler Aktivität und Atmungszyklen. Bei vokalisierenden Verhaltensweisen, wie z. B. der durch Fußstöße ausgelösten Vokalisation, war die Aktivität der dACC → PnC-Neuronen ebenfalls mit Veränderungen der Atmung verbunden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass, obwohl viele Verhaltensweisen durch somatische und trigeminale Reflexe gesteuert werden, der Top-down-Slow-Atmungsweg ebenfalls eine entscheidende Rolle bei der Atemregulation spielt.

dACC→PnC-Aktivität und durch Emotionen ausgelöste Veränderungen der Atmung

In angstauslösenden Umgebungen, wie z. B. dem Elevated-Plus-Labyrinth-Test, waren die Atem- und Verhaltensänderungen von Mäusen eng mit der neuronalen Aktivität des dACC → PnC verbunden. Im exponierten Bereich atmeten die Mäuse schneller, während sich ihre Atmung verlangsamte und die neuronale Aktivität von dACC → PnC zunahm, wenn sie in den geschlossenen Bereich "entkamen". Bei der Exploration am offenen Arm korrelierte die neuronale Aktivität mit dem Verhalten der Mäuse: Die Aktivität blieb bestehen oder nahm zu, wenn die Exploration erfolgreich war, und nahm ab, wenn sie nicht erfolgreich war. In einem anderen Experiment, das unvermeidliche Angst auslöste, wurden ähnliche Veränderungen der Atmung und der neuronalen Aktivität beobachtet. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die neuronale Aktivität des dACC → PnC mit der Atmung und dem Verhalten in angstauslösenden Umgebungen zusammenhängt, und dass eine erhöhte neuronale Aktivität die Linderung von Angst erleichtern kann.

neuronaler Kreislauf dACC→PnC bei der Linderung angstähnlicher Verhaltensweisen

Es wurde festgestellt, dass die optogenetische Aktivierung der dACC → PnC-Neuronen angstähnliche Verhaltensweisen bei Mäusen hemmt und das Erkundungsverhalten fördert, ohne die emotionale Valenz oder das Annäherungsverhalten zu verändern. In Experimenten zur Echtzeit-Platzpräferenz und zur weiblichen Geruchspräferenz veränderte die optogenetische Stimulation das Verhalten der Mäuse nicht, während in Tests mit aversiver Umgebung, wie dem Fuchskot-Geruchstest (TMT), die optogenetische Stimulation das Vermeidungsverhalten der Mäuse aufhob. Weitere Studien zeigten, dass die Projektion von dACC → PnC-Neuronen für die Kontrolle angstbezogener Reaktionen entscheidend ist. Die nachgeschalteten GABA-ergen PnC-Neuronen, die in die Atemzentren und die mit Furcht und Angst verbundenen Bereiche des Vorderhirns projizieren, können sowohl die Atmung als auch die Emotionen regulieren und so die Angst lindern.

Die Bedeutung der dACC→PnC-Neuronen für die Koordination von Atmung und Verhalten

Die Hemmung des dACC → PnC-Schaltkreises beeinflusst die Koordination von Verhalten und Atmung bei Mäusen. Im Trinkexperiment verringerte die Hemmung dieses Schaltkreises die Erfolgsrate beim Trinken und verkürzte den Atemzyklus, was darauf hindeutet, dass dieser Schaltkreis für die Koordination von langsamer Atmung und Trinkverhalten entscheidend ist. In angstbezogenen Verhaltenstests, wie z. B. dem Hell-Dunkel-Wahlmodell, verringerte die Hemmung dieses Schaltkreises die im hellen Bereich verbrachte Zeit und den Anteil der langsamen Atemzyklen, was die Notwendigkeit des dACC → PnC-Schaltkreises für die Koordination des Verhaltens und die Induktion der langsamen Atmung zur Linderung der Angst weiter bestätigt.

Bedeutung der Forschung

Diese Studie trägt wesentlich zu unserem Verständnis der Top-down-Kontrolle der Atmung bei und enthüllt den Mechanismus des neuronalen Schaltkreises, durch den die langsame Atmung und die Linderung von Ängsten gemeinsam reguliert werden. Dies hilft uns nicht nur, besser zu verstehen, wie das Gehirn Atmung und Emotionen reguliert, sondern liefert auch potenzielle neue Ansatzpunkte für die Behandlung von Angststörungen und verwandten Erkrankungen. In Zukunft könnten wir diesen neuronalen Schaltkreis modulieren, um wirksamere therapeutische Ansätze zu entwickeln, die den Menschen helfen, ihre Emotionen besser zu steuern und mit Stress umzugehen.

Experimentelle Methoden

Tierversuche

Alle Experimente wurden vom Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) genehmigt. Wildtyp- oder Vgat-ires-Cre-transgene Mäuse wurden für die verschiedenen Experimente unter bestimmten Bedingungen untergebracht.

Messung der Atmung

Die Atmung wurde mit Hilfe der Induktionsplethysmographie (unter Narkose) und des nasalen Thermistors (während des Wachzustandes) überwacht.

Stereotaxische Chirurgie

Viren oder Tracer wurden in bestimmte Hirnregionen injiziert, um eine optogenetische Kontrolle, eine Überwachung der Kalziumaktivität und andere Operationen durchzuführen.

Verhaltensexperimente

Dazu gehörten Trinken, Schwimmen, Vokalisieren, Schnüffeln, Elevated-Plus-Labyrinth-Tests und andere Experimente. Das Verhalten und die neuronale Aktivität wurden durch optogenetische Stimulation oder Faserphotometrie überwacht.

Experimentelle Ergebnisse

Die Hemmung des dACC → PnC-Schaltkreises wirkte sich auf das Trinkverhalten aus und führte zu einer geringeren Erfolgsrate beim Trinken und einem kürzeren Atemzyklus, was darauf hindeutet, dass dieser neuronale Schaltkreis für die Koordination von Trinken und Atmen von wesentlicher Bedeutung ist. Im Hell/Dunkel-Wahltest reduzierte die Hemmung des dACC → PnC-Schaltkreises die in der hellen Zone verbrachte Zeit und verringerte den Anteil der langsamen Atemzyklen, was darauf hindeutet, dass dieser Schaltkreis für die Induktion einer langsamen Atmung zur Linderung von Angst notwendig ist.

Die optogenetische Aktivierung der dACC → PnC-Neuronen veränderte das Verhalten von Mäusen in Echtzeit-Place-Preference-Tests und weiblichen Geruchspräferenztests nicht, aber sie verringerte ihre Vermeidungsreaktion auf aversive Reize wie den Fuchskotgeruch (TMT) und steigerte das Erkundungsverhalten in Tests wie dem Elevated Plus Labyrinth.

Die Stimulation der dACC → PnC-Neuronen, die auf die PnC-Axonendigungen projizieren, steigerte das Erkundungsverhalten, während die Hemmung es verringerte, was auf die Bedeutung dieser Projektionen bei der Kontrolle angstbezogener Reaktionen hinweist.

Die Axone der PnCGABA-Neuronen projizieren auf Hirnareale, die sowohl mit der Atmung als auch mit Angst assoziiert sind, was darauf hindeutet, dass langsames Atmen über diese Verbindungen die Angst lindern kann.

Im Experiment des erhöhten Labyrinths (elevated plus maze) atmeten die Mäuse im exponierten Bereich schneller, und ihre Atmung verlangsamte sich, wenn sie "entkamen" Die Aktivität der dACC → PnC-Neuronen nahm während der Flucht zu, und ihre Aktivität war sowohl mit der Atmung als auch mit angstbedingtem Verhalten verbunden.

In einer ähnlichen, aber nicht vermeidbaren angstauslösenden Umgebung beschleunigte sich die Atmung der Mäuse, und die Aktivität der dACC → PnC-Neuronen nahm ab.

Während des Trinkens wurden die dACC → PnC-Neuronen und die PnCGABA-Neuronen kurz aktiviert, wenn die Mäuse Wasser zu sich nahmen, was mit dem Atemzyklus koordiniert wurde. Während des Schwimmens wurden unter verschiedenen Testbedingungen Variationen in den Atemmustern und der neuronalen Aktivität beobachtet, was darauf hindeutet, dass der Top-down-Signalweg an der Regulierung der Atemrhythmen während des Schwimmens beteiligt ist.

Beim Vokalisieren war die neuronale Aktivität von dACC → PnC mit langsamen Exspirationszyklen verbunden; beim Schnüffeln war die neuronale Aktivität von dACC → PnC mit Veränderungen der Atemzyklen verbunden, was zeigt, dass ihre Aktivität durch das Verhalten beeinflusst wird.

Hirnkartierung identifizierte das PnC als mögliche Region, und retrograde Rückverfolgung ergab, dass die dACC → PnC-Projektionsneuronen (dACC → PnC-Neuronen) hauptsächlich in Schicht 5 des dACC und im sekundären motorischen Kortex (M2) lokalisiert sind.

Die optogenetische Aktivierung von dACC → PnC-Neuronen reduzierte die Atemfrequenz bei narkotisierten Mäusen, aber dieser Effekt blieb bei tieferer Narkose aus, was darauf hindeutet, dass der Schaltkreis unter bestimmten Bedingungen funktioniert.

Anterograde Rückverfolgung und Immunfärbung bestätigten, dass dACC-Neuronen auf GABAerge inhibitorische Neuronen im PnC (PnCGABA-Neuronen) projizieren, und optogenetische Aktivierung oder Hemmung von PnCGABA-Neuronen könnte die Atemfrequenz verlangsamen oder beschleunigen.

Experimentelle Schlussfolgerung

Es wurde ein Top-down-Schaltkreis im Gehirn, der dACC → PnC-Schaltkreis und seine nachgeschalteten PnCGABA-Neuronen, identifiziert, der langsame Atemzyklen fördert und auf eine Verhaltensmodulation der Atmung reagiert.

Die Aktivierung dieses Schaltkreises kann angstähnliche Verhaltensweisen lindern und ist entscheidend für die Koordination von Atmung und Verhalten. Diese Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse über die neuronalen Mechanismen der Atemkontrolle und der Emotionsregulation.

Forschung Diskussion

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Optogenetische Verbundforschung: Die Optogenetik wird kombiniert, um die Mechanismen der Atemrhythmuskontrolle zu erforschen.

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