Durchbruch im Zellstoffwechsel enthüllt einen neuen Mechanismus der Glukose-Stoffwechsel-Homöostase

Das Team von Professor Li Tao vom West China Hospital der Universität Sichuan

Hintergrund

Schlaf ist ein grundlegender physiologischer Prozess, der für die Erhaltung der Gesundheit unerlässlich ist. Allerdings haben Faktoren im Zusammenhang mit der modernen Lebensweise zu einer Zunahme schlechter Schlafqualität oder unzureichendem Schlaf geführt, was wiederum verschiedene Gesundheitsprobleme zur Folge hat. Die Schlaffragmentierung (SF), d. h. die Störung der Schlafarchitektur, wird häufig bei Erkrankungen wie obstruktiver Schlafapnoe (OSA), Alterung und neurodegenerativen Erkrankungen beobachtet. Chronische Schlafstörungen werden nachweislich mit zahlreichen physiologischen Störungen in Verbindung gebracht, darunter metabolische, kognitive, kardiovaskuläre und Immunstörungen. So kann Schlafunterbrechung den Hirnstoffwechsel verändern und die Regulierung von Stoffwechselhormonen wie Leptin und Ghrelin beeinträchtigen, was zu kognitiven Beeinträchtigungen und der Entwicklung von Typ-2-Diabetes führt. Darüber hinaus kann eine langfristige Schlafstörung zu Zellschäden und zum Absterben verschiedener Gewebe führen, und Patienten mit Schlafapnoe weisen häufig eine gestörte Darmbarrierefunktion und ein Ungleichgewicht der Darmmikrobiota auf. Daher ist die Behandlung von Schlafstörungen von entscheidender Bedeutung, um Stoffwechselstörungen zu verhindern.

Am 19. August 2024 veröffentlichte das Team von Professor Li Tao vom West China Hospital der Universität Sichuan in Zusammenarbeit mit Professor Cao Yang von der University of Science and Technology of China und Professor Li Nanfang vom Xinjiang Autonomous Region People's Hospital einen Artikel in der ZeitschriftStoffwechsel der Zellenmit dem Titel "Acetat ermöglicht metabolische Fitness und kognitive Leistung bei Schlafunterbrechung". Diese Studie befasst sich mit dem weit verbreiteten Problem der Schlaffragmentierung (SF) und ihren Auswirkungen auf die Homöostase des Glukosestoffwechsels und die kognitiven Funktionen. Die Studie zeigt zum ersten Mal die kritische Rolle von Acetat bei der Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase und der kognitiven Funktion während der Schlaffragmentierung. Die Studie klärt systematisch auf, wie Acetat die Pyruvat-Carboxylase aktiviert, die Glykolyse und den TCA-Zyklus in hypothalamischen Astrozyten fördert und den Glukosestoffwechsel reguliert, um die metabolische Homöostase und die kognitive Funktion unter SF-Bedingungen aufrechtzuerhalten.

Die Forscher nutzten ein von Taicang Technology entwickeltes Schlafentzugssystem, um Mäuse, die sich frei bewegen, intermittierend zu stimulieren und so ein Modell der chronischen Schlaffragmentierung (SF) zu schaffen. Außerdem wurde in der Studie ein ebenfalls von Taicang Technology entwickeltes System zur Überwachung des Energiestoffwechsels eingesetzt, um die Nahrungsaufnahme und das Aktivitätsniveau der Tiere über 24 Stunden in Echtzeit zu verfolgen.

Die Studie ergab, dass SF-Mäuse ein Ungleichgewicht im Glukosestoffwechsel und kognitive Beeinträchtigungen aufwiesen, die durch eine gestörte Glukosetoleranz, eine verringerte Insulinsensitivität, Störungen bei der Glukoseaufnahme und -verwertung im Gehirn sowie ein Ungleichgewicht in der Glukosehomöostase gekennzeichnet waren.

Veränderungen des Acetatspiegels und ihre Auswirkungen auf den Stoffwechsel und die kognitiven Funktionen

Die Forscher beobachteten signifikante Veränderungen in der Darmmikrobiota, die für die Acetatproduktion bei SF-Mäusen verantwortlich ist. Unter Verwendung fortschrittlicher experimenteller Techniken wie der Kohlenstoff-13-Kernspinresonanzspektroskopie (13C-NMR) und der 13C-Flussanalyse entdeckten sie, dass die Acetatkonzentration im Hypothalamus anstieg, während die Expression von Acyl-CoA Synthetase Short-Chain Family Member 1 (ACSS1) deutlich abnahm. Diese Verringerung der ACSS1-Expression führte zu einer verminderten Oxidation von Acetat in den Mitochondrien, was zu seiner Anhäufung im Hypothalamus führte. Weitere Studien zeigten, dass eine Erhöhung des Acetatspiegels sowohl systemisch als auch im Hypothalamus die Glukosetoleranz, die Insulinempfindlichkeit und kognitive Funktionen wie Lernen und Gedächtnis bei SF-Mäusen verbesserte. Umgekehrt verschlimmerte eine Verringerung des Acetatspiegels die metabolischen und kognitiven Anomalien bei SF-Mäusen, was darauf hindeutet, dass eine adaptive Erhöhung des Acetatspiegels die durch Schlafstörungen verursachten Anomalien des Glukosestoffwechsels und der kognitiven Funktionen mildern könnte.

Die Rolle von ACSS1 in Astrozyten

ACSS1 wird spezifisch in Astrozyten exprimiert, wobei die höchsten Konzentrationen in diesen Gliazellen beobachtet werden. Experimente mit Astrozyten-spezifischen Acss1-Knockout-Mäusen (cKO) zeigten, dass der Glukosestoffwechsel und die kognitiven Funktionen von cKO-Mäusen unter SF-Bedingungen besser waren als die ihrer Wildtyp-Wurfgeschwister. Dies deutet darauf hin, dass der Rückgang der ACSS1-Expression im Hypothalamus zu einer Acetat-Akkumulation führt und dadurch den Glukosestoffwechsel und die kognitiven Funktionen beeinträchtigt.

Die Rolle der PVN-Region im Hypothalamus

Die Studie ergab auch, dass Astrozyten im paraventrikulären Nukleus (PVN) des Hypothalamus bei SF-Mäusen signifikant aktiviert waren. Neurocircuitry Tracing und elektrophysiologische Tests zeigten eine strukturelle und funktionelle Verbindung zwischen dem PVN und dem Hippocampus. Die gezielte Regulierung des Acetatspiegels in der PVN-Region durch astrozytenspezifische Interferenz oder Überexpression von Acss1 veränderte die Homöostase des Glukosestoffwechsels und die kognitiven Funktionen von SF-Mäusen und bestätigte die wichtige Rolle des Acetatspiegels in der PVN-Region bei der Aufrechterhaltung des Glukosestoffwechsels und der kognitiven Funktionen.

Auswirkungen von Acetat auf Astrozyten

In-vitro-Studien mit primären Hypothalamus-Astrozyten zeigten, dass Acetat die Glukoseaufnahme fördert und die Aktivität der Pyruvatcarboxylase (PC) steigert, wodurch die Glykolyse und der Tricarbonsäurezyklus (TCA) erleichtert werden. Durch Simulationen der Molekulardynamik mit gemischten Lösungsmitteln (MixMD) identifizierten die Forscher eine spezifische Aminosäure-Bindungssequenz zwischen Acetatmolekülen und dem PC-Protein, die die PC aktiviert. Umgekehrt wurde durch eine spezifische Störung der PC-Expression in Astrozyten innerhalb der PVN-Region die bei cKO-Mäusen beobachtete Homöostase des Glukosestoffwechsels und der kognitive Schutz teilweise aufgehoben.

Therapeutisches Potenzial von Acetat

Um die therapeutische Wirkung von Acetat auf Anomalien des Glukosestoffwechsels weiter zu erforschen, führten die Forscher eine zweiwöchige Natriumacetat-Behandlung bei SF-Mäusen, fettleibigen Mäusen mit fettreicher Diät (HFD) und db/db-diabetischen Mäusen durch. Sie stellten fest, dass Acetat die Glukosetoleranz und die Insulinempfindlichkeit in diesen Modellen verbesserte. Darüber hinaus zeigten genomweite Assoziationsstudien (GWAS) eine negative genetische Korrelation zwischen Acetat und Phänotypen des Glukosestoffwechsels beim Menschen, einschließlich Nüchternglukose, Nüchterninsulin, HOMA-IR und Typ-2-Diabetes. In einer weiteren Analyse wurden fünf eQTLs-SNPs identifiziert, die mit der hypothalamischen ACSS1-Expression assoziiert sind und signifikant mit den Phänotypen des Glukosestoffwechsels und der Schlafkognition korrelieren. Klinische Daten von Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe und Typ-2-Diabetes zeigten ebenfalls einen kompensatorischen Anstieg des Acetatspiegels. Diese Ergebnisse unterstreichen den engen Zusammenhang zwischen Acetat und der Homöostase des Glukosestoffwechsels beim Menschen.

Schlussfolgerung

Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass Acetat die Homöostase des Glukosestoffwechsels und die kognitiven Funktionen von SF-Mäusen verbessert, indem es die Pyruvatcarboxylase in Astrozyten fördert und die Glykolyse und den TCA-Zyklus verbessert. Die Studie deckt einen neuen Mechanismus auf, durch den Acetat die Stoffwechselhomöostase aufrechterhält und die kognitiven Funktionen bei Schlafstörungen fördert. Diese Studie wurde als Titelartikel in der aktuellen Ausgabe von Stoffwechsel der Zellen.

Das Schlafentzugssystem und das Energiestoffwechselsystem von Tow-Int Tech waren in der glücklichen Lage, an dieser Forschung teilzunehmen. Während des gesamten Experiments standen wir in regem Austausch mit dem Team von Professor Li Tao und verbesserten unsere Produkte kontinuierlich, um eine stabilere Datenerfassung und eine bequemere Datenverarbeitung zu gewährleisten. Dies ermöglichte eine umfassende Analyse der systemischen Stoffwechselveränderungen bei Mäusen mit Schlaffragmentierung. Wir danken dem Team von Professor Li Tao aufrichtig für seine wertvollen Anregungen für unser Unternehmen. Professor Li Tao vom West China Hospital der Universität Sichuan, Professor Cao Yang von der University of Science and Technology of China und Professor Li Nanfang vom Xinjiang Autonomous Region People's Hospital sind die Co-Autoren des Artikels, He Qinqin, Ji Liwei und andere sind als Co-Erstautoren aufgeführt.

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Vorstellung von Professor Li Tao

Professor Li Tao ist Forscher und Doktorvater am West China Hospital der Universität Sichuan und ein junges Spitzentalent im "Ten Thousand Talents Program" des Central Organization Department. Derzeit ist er stellvertretender Direktor der Abteilung für Wissenschaft und Technologie des West China Hospital der Universität Sichuan und Direktor des Labors für Mitochondrien und Stoffwechselmedizin. Außerdem ist er Direktor des Labors für Mitochondrien-Stoffwechsel und Alterung" am Nationalen Klinischen Forschungszentrum für Alterskrankheiten. Professor Li ist als akademischer und technischer Leiter in der Provinz Sichuan anerkannt, dient als akademischer Sekretär des Unterausschusses der Chinesischen Gesellschaft für Anästhesiologie und ist Mitglied der American Heart Association (AHA). Seine Forschungsschwerpunkte sind der mitochondriale Energiestoffwechsel und die Reparatur von Herzmuskelverletzungen. Er hat über 50 wissenschaftliche Arbeiten als korrespondierender Autor oder Erstautor in Fachzeitschriften veröffentlicht, darunter Stoffwechsel der Zellen (Titelartikel, 2), Kreislaufforschung (ESI hoch zitierte Arbeiten), Signaltransduktion und gezielte Therapie, Biomaterialien, Britische Zeitschrift für Anästhesie, Redox-Biologieund Zeitschrift für molekulare und zelluläre Kardiologie (Titelartikel, ESI hoch zitierte Artikel).

Referenz:

Qinqin He, Liwei Ji, Yanyan Wang, Yarong Zhang, Haiyan Wang, Junyan Wang, Qing Zhu, Maodi Xie, Wei Ou, Jun Liu, Kuo Tang, Kening Lu, Qingmei Liu, Jian Zhou, Rui Zhao, Xintian Cai, Nanfang Li, Yang Cao, Tao Li,

Acetat ermöglicht metabolische Fitness und kognitive Leistung bei Schlafunterbrechung,

Stoffwechsel der Zellen,

2024,ISSN 1550-4131,

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.019.