Wie entziehen sich Bauchspeicheldrüsenkrebszellen den T-Zellen?

Wie entziehen sich Bauchspeicheldrüsenkrebszellen den T-Zellen?

Das körpereigene Immunsystem kann Krebszellen finden und zerstören. Aber Krebszellen können schlau sein und Fähigkeiten entwickeln, um dem Immunsystem zu entkommen. Cold Spring Harbor Laboratory Professor Douglas Fearon und sein Postdoktorand Wang Zhikai haben einen solchen Trick entdeckt. Krebszellen weben Inaktivierungssignale in einen Schutzpanzer ein, der T-Zellen, die sie sonst töten würden, abhält. Dieser Weg der Inaktivierung des Immunsystems bietet eine vielversprechende neue Behandlungsmöglichkeit für Bauchspeicheldrüsenkrebs, Brustkrebs und Dickdarmkrebs.

T-Zellen patrouillieren durch den Körper und suchen nach Krebs und Krankheitserregern. Wenn diese Immunsysteme einen Eindringling finden, werden die T-Zellen zum Angriff mobilisiert. Dr. Wang fand heraus, dass drei Proteine in der schützenden Hülle um die Krebszellen miteinander verwoben sind. Die Kombination dieser drei Proteine macht diese Mobilisierung ungültig: ein Signal, das normalerweise T-Zellen anlockt, namens CXCL12, ein Filament namens krt19 und ein Protein, das die ersten beiden Proteine miteinander verbindet, namens TGM2.

Mit Hilfe von Gene Editing schalteten die Wissenschaftler die Produktion von krt19 oder TGM2 in Bauchspeicheldrüsentumoren von Mäusen aus. Fehlen krt19 oder TGM2, verlieren die Krebszellen den Schutz von cxcl12-krt19, und T-Zellen können eindringen und angreifen. Die Bauchspeicheldrüsentumore schrumpfen oder verschwinden.

Warum stößt diese Proteinhülle T-Zellen in Tumoren ab? "Es ist ein wenig kontraintuitiv, denn CXCL12 ist ein Chemokin (chemischer Lockstoff), der Immunzellen anzieht. Aber wir fanden heraus, dass die Konzentration von CXCL12 auf der Oberfläche von Krebszellen abnormal hoch ist, was das Gegenteil bewirkt, indem es T-Zellen unbeweglich macht", so Dr. Wang. Wenn jedoch die Oberflächenkonzentration von Krebszellen hoch ist, bildet das Protein einen Komplex mit krt19 und bildet ein verzweigtes Netzwerk von Komponenten. Das Netzwerk reduzierte die Bewegung von T-Zellen erheblich.

Die Studie wurde in den Proceedings der National Academy of Sciences veröffentlicht. In einer kleinen klinischen Studie mit Bauchspeicheldrüsenkrebs-Patienten konnten Fearon und seine Mitarbeiter zeigen, dass das Medikament, ein CXCL12-Rezeptorblocker, die Infiltration von T-Zellen in Bauchspeicheldrüsentumorgewebe erhöhte. Aktuelle Forschungsarbeiten zeigen nun, warum dieser immuntherapeutische Effekt auftritt. Dr. Fearon und Dr. Wang hoffen, dass CXCL12 und krt19 neue therapeutische Ziele darstellen und die Chancen des Immunsystems, Krebszellen abzutöten, verbessern können.