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Was ist das Antiphospholipid-Syndrom?

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Gerinnung, Thrombose, Hämostase

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Der Lupus-Antikoagulanz-Test (LA) ist ein wichtiger Bestandteil der Laboruntersuchung auf Antiphospholipid-Antikörper und wird für eine Reihe von klinischen Situationen empfohlen, wie z. B. für die Labordiagnose des Antiphospholipid-Syndroms (APS) und des systemischen Lupus erythematodes (SLE), die Risikobewertung venöser Thromboembolien (VTE) und die Klärung unerklärlich verlängerter aktivierter partieller Thromboplastinzeit (APTT). Dieser Artikel soll Ihnen helfen, sich mit dem Antiphospholipid-Syndrom (APS) vertraut zu machen.

Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine Autoimmunerkrankung mit rezidivierenden vaskulären thrombotischen Ereignissen, rezidivierendem Spontanabort, Thrombozytopenie usw. als den wichtigsten klinischen Manifestationen, die von einem persistierenden mittel- und hochtitrigen positiven Antiphospholipid-Antikörperspektrum (aPLs) begleitet werden. Es wird in der Regel in primäres APS und sekundäres APS unterteilt, wobei letzteres meist sekundär zu Bindegewebserkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes (SLE) und Sjögren-Syndrom auftritt. Die klinischen Manifestationen des APS sind komplex und vielfältig, und es können alle Systeme des Körpers betroffen sein, wobei die auffälligste Manifestation die Gefäßthrombose ist. Die Pathogenese des APS besteht darin, dass zirkulierendes aPL an Zelloberflächenphospholipide und phospholipidbindende Proteine bindet und dadurch Endothelzellen, PLTs und wBc aktiviert, was zu vaskulären thrombotischen Ereignissen und geburtshilflichen Komplikationen führt und das Auftreten anderer Autoimmun- und Entzündungskomplikationen fördert. Obwohl aPL pathogen ist, kommt es nur gelegentlich zu einer Thrombose, was darauf hindeutet, dass kurzfristige "sekundäre Schläge" wie Infektionen, Entzündungen, Operationen, Schwangerschaft und andere auslösende Faktoren für den Thromboseprozess wesentlich sind.

Tatsächlich ist APS keine Seltenheit. Studien haben gezeigt, dass 25 % der Patienten mit ungeklärtem Schlaganfall unter 45 Jahren APS-positiv sind, 14 % der Patienten mit rezidivierenden Venenthrombosen APS-positiv sind und 15 bis 20 % der Patientinnen mit rezidivierendem Schwangerschaftsverlust APS-positiv sind. Aufgrund des mangelnden Verständnisses für diese Art von Krankheit seitens der Kliniker wird APS im Durchschnitt erst mit einer Verzögerung von 2,9 Jahren diagnostiziert. APS tritt in der Regel häufiger bei Frauen auf, mit einem Verhältnis von Frauen zu Männern von 9:1, und ist häufiger bei jungen und mittelalten Menschen anzutreffen, aber 12,7 % der Patienten sind über 50 Jahre alt.

Teil 1 KLINISCHE MANIFESTATIONEN DES APS

1.Thrombotische Ereignisse

Die klinischen Manifestationen einer vaskulären Thrombose bei APS hängen von der Art, Lage und Größe der betroffenen Blutgefäße ab und können sich als einzelne oder mehrere Blutgefäße manifestieren. Venöse Thromboembolien (VTE) treten bei APS häufiger auf, am häufigsten in den tiefen Venen der unteren Extremitäten. Sie kann auch die intrakraniellen Venensinusvenen, die Netzhaut, die Schlüsselbeinvenen, die Leber, die Nieren sowie die obere und untere Hohlvene betreffen. Die arterielle Thrombose (AT) bei APS tritt am häufigsten in den intrakraniellen Arterien auf, kann aber auch die Nierenarterien, die Koronararterien, die Mesenterialarterien usw. betreffen. Darüber hinaus können APS-Patienten auch mikrovaskuläre Thrombosen in Haut, Augen, Herz, Lunge, Nieren und anderen Organen haben. Eine Metaanalyse ergab, dass eine Positivität auf Lupus-Antikoagulanzien (LA) ein höheres Thromboembolierisiko aufweist als Antiphospholipid-Antikörper (acL); klinische Studien haben gezeigt, dass APS-Patienten mit positiven aPL [d. h. LA, aCL, Glykoprotein-I-Antikörper (αβGPI)-Positivität] ein hohes Thromboserisiko aufweisen, einschließlich einer Thromboserate von 44,2 % innerhalb von 10 Jahren.

2.Pathologische Schwangerschaft

Die Pathophysiologie der geburtshilflichen Manifestationen des APS ist ebenso komplex und kann je nach Stadium der Schwangerschaft variieren, was zu einer Heterogenität der beobachteten klinischen Merkmale führt. Entzündung, Komplementaktivierung und Thrombose der Plazenta gelten als pathogene Faktoren des geburtshilflichen APS. Eine durch APS verursachte pathologische Schwangerschaft ist eine der wenigen Ursachen, die verhindert und behandelt werden können, und eine angemessene Behandlung kann die Schwangerschaftsergebnisse wirksam verbessern. Eine 2009 veröffentlichte Metaanalyse ergab, dass das Vorhandensein von LA und aCL signifikant mit dem fetalen Tod in der 10. Schwangerschaftswoche assoziiert war; eine kürzlich durchgeführte systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse ergab ebenfalls, dass eine LA-Positivität eng mit dem fetalen Tod verbunden war. Bei Patienten mit bekanntem APS liegt das Risiko eines fetalen Todes auch bei einer Standardbehandlung mit Heparin und niedrig dosiertem Aspirin bei 10 bis 12 %. Bei APS-Patientinnen mit schweren Symptomen einer Präeklampsie oder Plazentainsuffizienz ist das Vorhandensein von LA und aCL signifikant mit einer Präeklampsie assoziiert; wiederkehrende frühe Fehlgeburten (<10 Schwangerschaftswochen) sind eine geburtshilfliche Komplikation, bei der häufig die Möglichkeit eines APS in Betracht gezogen wird.

Teil 2 KLINISCHE MANIFESTATIONEN AUSSERHALB DER NORM

1.Thrombozytopenie

Thrombozytopenie ist eine der häufigsten klinischen Manifestationen von APS-Patienten, mit einer Inzidenz von 20-53 %. In der Regel ist das sekundäre APS bei SLE anfälliger für Thrombozytopenie als das primäre APS. Der Grad der Thrombozytopenie bei APS-Patienten ist oft leicht oder mittelschwer. Zur möglichen Pathogenese gehören die direkte Bindung von aPLs an Thrombozyten zur Aktivierung und Aggregation von Thrombozyten, der Verbrauch thrombotischer Mikroangiopathie, der Verbrauch großer Mengen von Thrombozyten, eine erhöhte Retention in der Milz und Nebenwirkungen im Zusammenhang mit gerinnungshemmenden Medikamenten wie Heparin. Da eine Thrombozytopenie das Blutungsrisiko erhöhen kann, haben Kliniker einige Bedenken hinsichtlich des Einsatzes einer antithrombotischen Therapie bei APS-Patienten mit Thrombozytopenie und glauben sogar fälschlicherweise, dass eine APS-Thrombozytopenie das Risiko eines erneuten Auftretens von thrombotischen Ereignissen bei Patienten verringern kann. Im Gegenteil, Studien haben gezeigt, dass das Risiko eines erneuten Auftretens von thrombotischen Ereignissen bei APS-Patienten mit Thrombozytopenie deutlich erhöht ist und daher aktiver behandelt werden sollte.

2.CAPS ist eine seltene, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch multiple (≥3) vaskuläre Embolien bei einer kleinen Anzahl von APS-Patienten innerhalb eines kurzen Zeitraums (≤7 Tage) gekennzeichnet ist, in der Regel mit hohen Titern, die kleine Blutgefäße betreffen, und einer histopathologischen Bestätigung der Thrombose in kleinen Blutgefäßen. Bleibt die APL-Positivität innerhalb von 12 Wochen bestehen, kommt es zu multiplem Organversagen und Todesgefahr, was als katastrophales Antiphospholipid-Syndrom bezeichnet wird. Die Inzidenz liegt bei etwa 1,0 %, die Sterblichkeitsrate beträgt jedoch 50 bis 70 %, häufig aufgrund von Schlaganfall, Enzephalopathie, Blutungen, Infektionen usw. Seine mögliche Pathogenese ist die Bildung eines thrombotischen Sturms und eines entzündlichen Sturms in kurzer Zeit.

Teil 3 LABORUNTERSUCHUNG

aPLs ist ein allgemeiner Begriff für eine Gruppe von Autoantikörpern mit Phospholipiden und/oder phospholipidbindenden Proteinen als Zielantigenen. aPLs werden hauptsächlich bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen wie APS, SLE und Sjögren-Syndrom gefunden. Sie sind die charakteristischsten Labormarker für APS und die wichtigsten Risikoprädiktoren für thrombotische Ereignisse und pathologische Schwangerschaften bei APS-Patienten. Unter ihnen sind Lupus-Antikoagulans (LA), Anticardiolipin-Antikörper (aCL) und Anti-β-Glykoprotein I (αβGPⅠ)-Antikörper als Laborindikatoren im APS-Klassifizierungsstandard in der klinischen Praxis weit verbreitet und zu einem der häufigsten Autoantikörper-Tests in klinischen Labors geworden.

Im Vergleich zu aCL und Anti-βGPⅠ-Antikörpern korrelieren LA stärker mit Thrombose und pathologischer Schwangerschaft. LA hat ein höheres Thromboserisiko als acL. Und er steht in engem Zusammenhang mit Fehlgeburten in der Schwangerschaft >10 Wochen. Kurz gesagt, ein anhaltend positiver LA ist der wirksamste einzelne Prädiktor für das Thromboserisiko und die Schwangerschaftsmorbidität.

Der LA ist ein funktioneller Test, der feststellt, ob der Körper über LA verfügt, und zwar aufgrund der Tatsache, dass LA die Gerinnungszeit verschiedener phospholipidabhängiger Wege in vitro verlängern kann. Zu den Nachweismethoden für LA gehören:

1. Screening-Test: einschließlich verdünnter Vipergift-Zeit (dRVVT), aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit (APTT), Siliziumdioxid-Gerinnungszeit-Methode, Riesenschlangen-Gerinnungszeit und Schlangenvenen-Enzym-Zeit. Gegenwärtig empfehlen die internationalen Richtlinien zum Nachweis von aPLs, wie die International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) und das Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI), dass LA durch zwei verschiedene Gerinnungswege nachgewiesen werden. Unter ihnen sind dRVVT und APTT die international am häufigsten verwendeten Nachweisverfahren. In der Regel wird die dRVVT als erste Methode der Wahl und die empfindlichere APTT (mit wenig Phospholipiden oder Kieselsäure als Aktivator) als zweite Methode verwendet.

2.Vermischungstest: Das Patientenplasma wird mit gesundem Plasma gemischt (1:1), um zu bestätigen, dass die verlängerte Gerinnungszeit nicht auf einen Mangel an Gerinnungsfaktoren zurückzuführen ist.

3.Bestätigungstest: Die Konzentration oder Zusammensetzung der Phospholipide wird verändert, um das Vorhandensein von LA zu bestätigen.

Es sei darauf hingewiesen, dass die ideale Probe für LA von Patienten entnommen werden sollte, die keine Antikoagulanzientherapie erhalten haben, da bei Patienten, die mit Warfarin, Heparin und neuen oralen Antikoagulanzien (wie Rivaroxaban) behandelt werden, falsch-positive LA-Testergebnisse auftreten können; daher sind die LA-Testergebnisse von Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten, mit Vorsicht zu interpretieren. Darüber hinaus sollten LA-Tests im akuten klinischen Umfeld mit Vorsicht interpretiert werden, da akute Erhöhungen des C-reaktiven Proteins die Testergebnisse ebenfalls beeinträchtigen können.

Teil 4 ZUSAMMENFASSUNG

APS ist eine Autoimmunerkrankung mit rezidivierenden vaskulären thrombotischen Ereignissen, rezidivierendem Spontanabort, Thrombozytopenie usw. als wichtigste klinische Manifestationen, begleitet von persistierenden mittleren und hohen aPL-Titern.

Das APS ist eine der wenigen behandelbaren Ursachen für eine pathologische Schwangerschaft. Ein angemessenes Management von APS kann die Schwangerschaftsergebnisse wirksam verbessern.

In der klinischen Arbeit sollte APS auch Patienten mit APS-bezogenen klinischen Manifestationen wie Livedo reticularis, Thrombozytopenie und Herzklappenerkrankung sowie Patienten, die die klinischen Klassifizierungskriterien erfüllen und persistierende niedrige APS-Titer aufweisen, einschließen. Bei diesen Patienten besteht auch das Risiko von thrombotischen Ereignissen und pathologischer Schwangerschaft.

Zu den Behandlungszielen von APS gehören vor allem die Verhinderung von Thrombosen und die Vermeidung von Schwangerschaftsstörungen.

Referenzen

[1] Zhao Jiuliang, Shen Haili, Chai Kexia, et al. Richtlinien für die Diagnose und Behandlung des Antiphospholipid-Syndroms[J]. Chinesische Zeitschrift für Innere Medizin

[2] Bu Jin, Liu Yuhong. Fortschritte bei der Diagnose und Behandlung des Antiphospholipid-Syndroms[J]. Zeitschrift für klinische innere Medizin

[3] BSH GUIDELINE Leitlinien zur Untersuchung und Behandlung des Antiphospholipid-Syndroms.

[4] Thrombose- und Hämostaseausschuss der Chinesischen Gesellschaft der Forschungskrankenhäuser. Konsens über die Standardisierung des Nachweises und der Meldung von Lupus-Antikoagulantien [J].