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[Natur] Glückwünsche an das Team von Professor Deng Cheng im West China Hospital für bahnbrechende Forschungserfolge

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Nature: Hyperglykämie durch konstitutive GCGR-Aktivierung erklärt.

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Der Blutzuckerspiegel, die primäre Energiequelle des Körpers, spielt eine entscheidende Rolle für die allgemeine Gesundheit und die Stoffwechselhomöostase. Seine Regulierung wird in erster Linie durch die Glucagonrezeptorfamilie (GCGR) gesteuert, die bei Wirbeltieren sehr konserviert ist. Allerdings weisen Vögel im Vergleich zu anderen Wirbeltieren relativ hohe Blutzuckerwerte auf - ein Phänomen, das seit über einem Jahrhundert unerklärt geblieben ist.

Am 3. März wurde eine bahnbrechende Studie unter der Leitung des Teams von Professor Deng Cheng vom Plateau Medical Center des West China Hospital der Universität Sichuan online in Nature unter dem Titel "Constitutively active glucagon receptor drives high blood glucose in birds" veröffentlicht Diese Forschungsarbeit, die die Perspektiven der molekularen Evolution und der physiologischen Anpassung kombiniert, schlägt ein innovatives molekulares "Perpetuum Mobile"-Modell für den GCGR der Vögel vor. Die Studie zeigt, dass der konstitutiv aktive GCGR die physiologischen Anpassungen im Glukose-, Lipid- und Energiestoffwechsel der Vögel unterstützt. Diese Erkenntnisse klären nicht nur die zentrale regulatorische Rolle von GCGR in der metabolischen Homöostase auf, sondern liefern auch theoretische Grundlagen und potenzielle therapeutische Ziele für Diabetes, Fettleibigkeit und metabolische Lebererkrankungen. Die Co-Erstautoren sind Zhang Chang und Xiang Xiangying, Doktoranden am West China Hospital, mit Professor Deng Cheng als korrespondierendem Autor.

Molekulare Evolutionsanalyse und Screening von konstitutiv aktiven Rezeptoren der GCGR-Familie

Durch eine umfassende molekulare Evolutionsanalyse und ein Screening der konstitutiven Aktivität von Rezeptoren der GCGR-Familie bei Wirbeltieren wurde in der Studie festgestellt, dass der GCGR der Vögel eine hohe konstitutive Aktivität aufweist und im Lebergewebe reichlich exprimiert wird. Dieses "molekulare Perpetuum Mobile"-Modell erklärt erfolgreich das einzigartige physiologische Phänomen der gestörten Stoffwechselhomöostase bei Vögeln.

Speziesübergreifende Forschungsstrategie

Das Team wandte einen integrativen Ansatz an, der molekulare Evolutionsanalysen, Gen-Editierung und Validierung über mehrere Arten hinweg (Zebrafische, Bartagamen, Leopardgeckos, Wellensittiche, Hühner, Weißbürzelmunias und Mäuse) kombiniert, um eine robuste Beweiskette aufzubauen:

Evolutionäre Einsicht: Vögel und Agamidae-Eidechsen entwickelten unabhängig voneinander eine leberspezifische Hochexpression des aktiven GCGR.

Experimentelle Validierung: Zelluläre und In-vivo-Experimente (unter Verwendung von AAV und Gen-Editierung) bestätigten, dass die Überexpression oder Hemmung von konstitutiv aktivem GCGR den Basalblutzuckerspiegel bei verschiedenen Wirbeltieren verändert.

Relevanz für den Menschen: Es wurde eine natürliche Mutationsstelle (hsGCGRH339R) in der dritten intrazellulären Schleife (ICL3) des menschlichen GCGR identifiziert, die eine schwache konstitutive Aktivität aufweist.

Maus-Modell: Die leberspezifische Überexpression des aktiven GCGR in gen-editierten Mäusen führte zu Hyperglykämie und Gewichtsverlust.

Evolutionäre Bedeutung

In der Studie wird eine neue evolutionäre Anpassungstheorie vorgeschlagen: Im Laufe der Flugevolution entwickelten Vögel über die konstitutiv aktive GCGR ein "Energiereservoir", das einen erhöhten Basalblutzuckerspiegel aufrechterhält. Diese Stoffwechselstrategie dient der Deckung des unmittelbaren Energiebedarfs während des Fluges und ermöglicht die Anpassung an die Umwelt durch das Wanderverhalten, was die "Funktion-zuerst"-Weisheit der molekularen Regulation in der biologischen Evolution widerspiegelt.

Klinische Implikationen

Die Ergebnisse eröffnen neue Wege für die Therapie von Stoffwechselkrankheiten:

Hervorhebung der zentralen Rolle von GCGR im Glukose-Lipid-Stoffwechsel.

Identifiziert wichtige strukturelle Domänen, die die konstitutive Aktivität des Rezeptors regulieren.

Entdeckt eine natürliche menschliche GCGR-Mutationsstelle, die ein neues Ziel für die personalisierte Diabetesbehandlung darstellt.

Bietet einen theoretischen Rahmen für Interventionen bei Fettleibigkeit, nichtalkoholischer Fettlebererkrankung und anderen Stoffwechselstörungen.

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Referenzen:

[1] Zhang C, Xiang X, Liu J, et al. Konstitutiv aktiver Glucagonrezeptor treibt hohen Blutzucker bei Vögeln an[J]. Nature, 2025: 1-3.

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