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Tow-Int WBP in der Studie zum Opioid-Morphin-Entzug

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Das TOW-INT WBP hat das Team von Akademiker Ma Lan dabei unterstützt, bedeutende Fortschritte bei der Erforschung des Opioid-Morphin-Entzugs zu erzielen

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Einführung in die Forschung

Der Missbrauch von Opioiden stellt eine erhebliche Gefahr für die wirtschaftliche Entwicklung, die soziale Stabilität und die öffentliche Gesundheit dar. Morphin, ein in der klinischen Praxis häufig verwendetes Opioid-Analgetikum, ist aufgrund von Nebenwirkungen wie Abhängigkeit und Analgetikatoleranz in seiner Anwendung eingeschränkt. Opioidabhängigkeit ist eine komplexe Störung des Gehirns, bei der ein längerer und wiederholter Kontakt mit Suchtmitteln neuroadaptive Veränderungen im Gehirn hervorruft, die zu Euphorie führen (positive Verstärkung). Nach dem Absetzen des Suchtmittels treten bei den Konsumenten schwere Entzugserscheinungen und negative Gefühle auf (negative Verstärkung). Um die negativen Emotionen und Entzugssymptome zu vermeiden, die durch das Absetzen der Droge verursacht werden, wird das drogensuchende Verhalten weiter verstärkt. Die abwechselnden Zyklen von positiver und negativer Verstärkung sind entscheidende Faktoren für Drogenmissbrauch und Rückfälle bei Süchtigen. Daher könnte das Verständnis der Mechanismen, die der durch den Morphinentzug ausgelösten negativen Verstärkung zugrunde liegen, dazu beitragen, die durch den Entzug ausgelösten negativen Emotionen zu lindern, und neue Interventionsmöglichkeiten zur Verhinderung von Suchtrückfällen und Drogenmissbrauch bieten, wodurch diese Forschung von großer wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Bedeutung ist.

Forschungsmethodik

Am 18. Januar 2024 veröffentlichte das Team um Akademiker Ma Lan vom Institute of Brain Science/Frontiers Science Center for Brain Science der Fudan-Universität eine Forschungsarbeit mit dem Titel "Targeting mitochondrial dynamics of morphine-responsive dopaminergic neurons ameliorates opiate withdrawal" im Journal of Clinical Investigation. In der Studie wurde erstmals die Rolle von morphinaktivierten dopaminergen Neuronenclustern im ventralen tegmentalen Areal (VTA) bei der negativen Verstärkung sowie deren molekulare und zelluläre Mechanismen aus der Perspektive der mitochondrialen Homöostase analysiert. Die Studie ergab, dass die Hemmung der mitochondrialen Spaltung mit Mdivi-1 oder die Überexpression des mitochondrialen Fusionsgens Mfn1 die mitochondriale Fragmentierung in dopaminergen Neuronen nach langfristiger Morphinverabreichung blockierte und pathologische Veränderungen der neuronalen Plastizität milderte, wodurch die Nebenwirkungen der negativen Verstärkung und der schmerzstillenden Wirkung von Morphin verringert wurden. Bei morphinbasierten Analgetikabehandlungen treten häufig Toleranz, Atemdepression, Verstopfung und andere Nebenwirkungen auf. Das Team fand heraus, dass Mdivi-1 die morphininduzierte Toleranz bei langfristiger Einnahme von Analgetika wirksam abschwächt. Mithilfe der volumetrischen Bildgebung bei Mäusen zur Überwachung von Atmungsparametern zeigte die Studie, dass die Behandlung mit Mdivi-1 die durch Morphin verursachte Schädigung der mitochondrialen Atmungskette im VTA verringern, die Herabregulierung der Aktivität in dopaminergen Neuronenclustern verhindern und die mitochondriale Fragmentierung lindern kann, wodurch letztlich Entzugssymptome, durch den Morphinentzug ausgelöste negative Emotionen und das langfristige Verlangen nach Drogen gemildert werden.

Maus-Ganzkörper-Plethysmographie

Die Ganzkörperplethysmographie (TOW-INT TECH) wurde zur Messung der Atmungsdaten eingesetzt. Sie überwachte die Atemfrequenz, das Tidalvolumen und den Spitzenfluss von nicht angeschnallten Mäusen. An den Anschlüssen jeder Kammer waren Luftstromsensoren angeschlossen, um einen stabilen Luftstrom zu gewährleisten. Vor dem Experiment wurde jede Kammer mit dem angeschlossenen Sensor kalibriert. Die Mäuse wurden 30 Minuten lang an die Testkammern akklimatisiert, und die Atmungsparameter wurden 10 Minuten lang aufgezeichnet, um vor der Verabreichung von Kochsalzlösung oder Morphin (10 mg/kg) Ausgangsdaten zu ermitteln. 45 Minuten vor der Morphininjektion wurden die Mäuse mit einem Vehikel oder Mdivi-1 (50 mg/kg) vorbehandelt. Die Atmungsparameter wurden dann 90 Minuten nach der Morphinverabreichung erhoben. Die Hemmung der Atmung wurde mit der volumetrischen Bildgebungsmethode der Maus bewertet. Die Verabreichung von Morphin (10 mg/kg, intraperitoneal) führte 15 Minuten nach der Injektion zu einer signifikanten Abnahme der Atemfrequenz. Die statistische Analyse mittels RM ANOVA mit Bonferroni-Tests ergab signifikante Unterschiede zwischen Kochsalz- und Morphingruppen (n=4 Mäuse/Gruppe) sowie zwischen Morphin+Vehikel- und Morphin+Mdivi-1-Gruppen (n=8 Mäuse/Gruppe).

Forschungsergebnisse

Die verringerte Aktivität von dopaminergen, auf Morphin reagierenden Neuronen im VTA vermittelt konditionierte Aversion und Angst während des Morphinentzugs. Die Plastizität der VTA-Neuronen ist entscheidend für das Auftreten des Morphinentzugs. Der Neuronencluster, der auf die anfängliche Morphinexposition (Mor-Ens) im VTA reagiert, projiziert bevorzugt in den Nucleus accumbens (NAc) und induziert dopaminabhängige positive Verstärkung. Um maladaptive Veränderungen in dopaminergen Mor-Ens zu untersuchen, wurden Cre-Loxp und Flpo-Frt-abhängige robuste Aktivitätsmarkierungssysteme (RAM) verwendet, um jGCaMP7b in diesen dopaminergen Mor-Ens ohne Doxycyclin (Dox) zu markieren. Es wurden AAV-RAM-TTA-TRE-flpo, AAV-fDIO-TH-Cre und AAV-DIO-jGCaMP7b-Viren verabreicht, und optische Fasern wurden einseitig in das VTA implantiert. Spontane Ca2+-Ereignisse wurden vor und nach einer eskalierenden Morphinverabreichung (Morphin EDA) im Heimkäfig aufgezeichnet. Die Häufigkeit von Ca2+-Ereignissen nahm nach Morphin EDA (Tag 7) im Vergleich zum Ausgangswert (Tag 1) ab, während die Behandlung mit Kochsalzlösung keine Auswirkungen hatte. Die Immunfärbung zeigte, dass die meisten GCaMP7b+-Zellen auf das VTA beschränkt waren und mit Tyrosinhydroxylase (TH) ko-markiert waren. Diese Daten deuten darauf hin, dass die spontane neuronale Aktivität in dopaminergen Mor-Ens im VTA nach Morphin-EDA abnimmt.

Forschung Schlussfolgerung

Diese Studie zeigt, dass die mitochondriale Dysfunktion im Dopaminsystem des Gehirns ein entscheidender zellulärer Mechanismus für die negative Verstärkung ist, die durch langfristigen Opioidkonsum ausgelöst wird. Sie legt nahe, dass die mitochondriale Dynamik ein neues therapeutisches Ziel für Opioidkonsumstörungen sein könnte. Auf die Mitochondrien ausgerichtete Arzneimittel könnten für die Behandlung der Opioidabhängigkeit von großem Nutzen sein.

Referenzen

https://www.jci.org/articles/view/171995

https://iobs.fudan.edu.cn/1a/16/c17247a662038/page.htm

http://k.sina.com.cn/article_5803416260_159e91ac4001013pbh.html

Weitere Referenzen: http://www.tow-int.com/index.php/CLIENT1/

TOW-INT TECH bietet WBP-Lösungen an

Ganzkörper-Plethysmographie-System

Das von TOW-INT TECH entwickelte Ganzkörper-Plethysmographiesystem (WBP) ermöglicht die Messung von Atmungsparametern bei bewussten und sich frei bewegenden Tieren, wie z. B. Atemfrequenz, Atemzugvolumen und Airway Hyperresponsiveness (AHR)-Tests. Während der Tests bleiben die Tiere bei Bewusstsein und sind nicht gefesselt, so dass ein invasiver Luftröhrenschnitt oder eine Anästhesie nicht erforderlich sind, was den Versuchsprozess vereinfacht. Dieses System wird für die Untersuchung der Reaktionsfähigkeit von Atemwegsmodell-Tieren auf Medikamente sowie für pharmakologische und toxikologische Studien von Atemwegsmedikamenten verwendet. Es eignet sich besonders für ein schnelles Mehrkanal-Screening in großen Tiergruppen, für langfristige Tracking-Studien und für wiederholte Screening-Tests.

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