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Die Rolle olfaktorischer Stimuli bei der Bewertung neuronaler Schaltkreise und kognitiver Fähigkeiten

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Die für die Geruchsverarbeitung wichtigen Nervenbahnen überschneiden sich weitgehend mit den Bahnen, die für die kognitive Funktion wichtig sind.

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Das Gehirn von Tieren empfängt ständig eine Fülle von sensorischen Reizen aus der Umgebung, wie z. B. Gerüche, Geräusche, Licht und Berührungen. Von diesen Reizen ist nur eine kleine Teilmenge für das Verhalten von Bedeutung. In einer komplexen und dynamischen Umgebung ist es für Tiere entscheidend, die begrenzten Ressourcen ihres Gehirns effizient für die Verarbeitung verhaltensrelevanter Reize einzusetzen. Um dieses Ziel zu erreichen, passt das Gehirn seine Schaltkreise flexibel an, um verhaltensrelevante Informationen bevorzugt zu verarbeiten. Wie wir alle wissen, ist eine effektive Verhaltensanalyse ein wichtiger Bestandteil der hirnwissenschaftlichen Forschung, insbesondere um die neuronalen Mechanismen erlernter Verhaltensweisen zu verstehen. Das Gehirn hat sich so entwickelt, dass es erfahrungsabhängige plastische Mechanismen einsetzt, um neuronale Schaltkreise in sensorischen Systemen zu verfeinern. In den letzten Jahren ist die Bedeutung des Geruchssinns für den Menschen allmählich erkannt worden. Der Geruchssinn ist der primäre sensorische Input für Mäuse, um ihre Umgebung zu erkunden, und ist einer der wichtigsten sensorischen Modi für kognitives Verhalten. Die Forschung hat gezeigt, dass Nagetiere sehr gut in der Geruchsunterscheidung, im Gedächtnis, in der Entscheidungsfindung, in der Impulsivität und in anderen kognitionsbezogenen Verhaltenstests sind. Die für die Geruchsverarbeitung wichtigen Nervenbahnen überschneiden sich weitgehend mit Bahnen, die für kognitive Funktionen wichtig sind.

Die Geruchsverhaltenstests an Nagetieren wurden in vielen Studien eingesetzt und erleichtern das Verständnis der neuronalen Schaltkreise, die dem Geruchssinn und der geruchsbasierten Kognition zugrunde liegen, erheblich. In der Studie über den Geruchskreislauf fanden die Forscher heraus, dass die im Erwachsenenalter geborenen Neuronen die Abstimmung der Mitralzellen wirksam schärfen und die Fähigkeit zur Unterscheidung zwischen Gerüchen verbessern[1]. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass adulte Neuronen viele Verhaltensphänomene im Zusammenhang mit dem Geruchssinn beeinflussen, z. B. das Arbeitsgedächtnis[2], das Lernen der Geruchswahrnehmung[3], Geruchs-Belohnungs-Assoziationen[4] und angeborene Verhaltensweisen[5]. In einer anderen Studie fanden die Forscher heraus, dass der entorhinale Kortex-Hippocampus-Weg ein Schlüsselschaltkreis für die Kodierung des Lernens von Belohnungsassoziationen ist, und zwar durch das Experiment der Geruchsstimulation in Verbindung mit dem Belohnungsfeedback beim Wasserlecken[6]. Viele neuropsychiatrische Störungen gehen mit kognitiven Dysfunktionen einher, wie z. B. kognitiver Inflexibilität, die als Unfähigkeit zur flexiblen Anpassung des Verhaltens an die Anforderungen einer sich verändernden Umgebung bezeichnet wird. In der Studie zur Zwangsstörung nutzten die Forscher die klassische Geruchsumkehr-Lernaufgabe in Kombination mit Faserphotometrie und Optogenetik, um herauszufinden, dass dem normalen Umkehrlernen eine zelltypspezifische Aktivitätsdynamik im orbitofrontalen Kortex-striatalen Schaltkreis zugrunde liegt. Sie identifizierten die GABA-ergen Interneuronen des orbitofrontalen Kortex als das wichtigste therapeutische Ziel zur Behandlung der kognitiven Inflexibilität bei Zwangsstörungen[7]. Als einer der Phänotypen bei der Bewertung der kognitiven Funktion ist die Verhaltensflexibilität eine wichtige Fähigkeit, auf unerwartete Ereignisse in einer sich verändernden Umgebung angemessen zu reagieren. Studien zur Verhaltensflexibilität in alternden Modellen zeigen, dass die BLA ein kritischer Hirnbereich sein könnte, um frühere Informationen mit neuen Änderungen von Geruchshinweisen oder Verzögerungszeiten zu integrieren und das Verhalten entsprechend zu ändern[8].

Wie wir alle wissen, ist das Verhaltenstraining mit Geruchsreizen in der Forschung weit verbreitet, aber für die meisten Geruchsverhaltenstrainings müssen die Forscher ihre eigene Geruchsplattform bauen. Der Bau einer solchen Versuchsplattform ist sehr zeit- und energieaufwändig. Aus diesem Grund haben wir ein vollautomatisches Trainingssystem mit minimalen manuellen Eingriffen für geruchsbasierte kognitive Verhaltensweisen von Mäusen entwickelt. Das System verknüpft die Geruchsstimulation mit dem Belohnungsfeedback von Trinkwasser und erstellt eine Lernaufgabe, um den Benutzern bei der schnellen Durchführung von Experimenten zur kognitiven Bewertung von Mäusen zu helfen. Das System unterstützt das gleichzeitige Training von 8 Mäusen, kann mit Optogenetik, Elektrophysiologie und anderen Geräten kombiniert werden und umfasst eine Schallkabine, die Fixierung des Mäusekopfes, Leckbelohnungen, Geruchskontrolle, Signalübertragung, IR-Kamera und Desktop-Software. Das System hilft bei der Erforschung von neurologischen Krankheiten, kognitiven Lernmechanismen und olfaktorischen neuronalen Schaltkreisen und verbessert die experimentelle Effizienz erheblich.

[1] Grelat, A.; Benoit, L.; Wagner, S.; Moigneu, C.; Lledo, P. M.; Alonso, M. Adult-Born Neurons Boost Odor-Reward Association. Proc Natl Acad Sci U S A 2018, 115 (10), 2514-2519.

[2] Liu, D.; Gu, X.; Zhu, J.; Zhang, X.; Han, Z.; Yan, W., et al. Medial Prefrontal Activity During Delay Period Contributes to Learning of a Working Memory Task. Science 2014, 346 (6208), 458-63.

[3] Lee, J. Y.; Jun, H.; Soma, S.; Nakazono, T.; Shiraiwa, K.; Dasgupta, A., et al. Dopamine Facilitates Associative Memory Encoding in the Entorhinal Cortex. Natur 2021, 598 (7880), 321-326.

[4] Moreno, M. M.; Linster, C.; Escanilla, O.; Sacquet, J.; Didier, A.; Mandairon, N. Olfactory Perceptual Learning Requises Adult Neurogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2009, 106 (42), 17980-5.

[5] Sakamoto, M.; Imayoshi, I.; Ohtsuka, T.; Yamaguchi, M.; Mori, K.; Kageyama, R. Continuous Neurogenesis in the Adult Forebrain Is Required for Innate Olfactory Responses. Proc Natl Acad Sci U S A 2011, 108 (20), 8479-84.

[6] Shani-Narkiss, H.; Vinograd, A.; Landau, I. D.; Tasaka, G.; Yayon, N.; Terletsky, S., et al. Young Adult-Born Neurons Improve Odor Coding by Mitral Cells. Nat Commun 2020, 11 (1), 5867.

[7] Yang, Z.; Wu, G.; Liu, M.; Sun, X.; Xu, Q.; Zhang, C., et al. Dysfunction of Orbitofrontal Gabaergic Interneurons Leads to Impaired Reversal Learning in a Mouse Model of Obsessive-Compulsive Disorder. Curr Biol 2021, 31 (2), 381-393 e4.

[8] Zhang, J.; Liu, D.; Fu, P.; Liu, Z. Q.; Lai, C.; Yang, C. Q., et al. Social Isolation Reinforces Aging-Related Behavioral Inflexibility by Promoting Neuronal Necroptosis in Basolateral Amygdala. Mol Psychiatry 2022, 27 (10), 4050-4063.