{{{sourceTextContent.title}}}

Schwäche in irgendeinem Superbugs geknacktem geöffnetem

{{{sourceTextContent.subTitle}}}

Unter Verwendung eines komplizierten modellierenden Programms, dem Hilfen die körperliche Dynamik der großen analysieren, strukturell komplizierten Proteinmoleküle, hat ein Forschungsteam Fortschritte hinsichtlich des Findens eines schwachen Punktes in der Architektur einer Gruppe Enzyme gebildet, die zum antibiotischen Widerstand in einigem Bakterium wesentlich sind.

{{{sourceTextContent.description}}}

In einem Artikel veröffentlichte in PLOS EINS, Universität des North Carolina Charlotte-am älteren Biologiemajor Jenna R. Brown und ihr Lehrkörpermentor, UNC Charlotte Professor von Bioinformatik und von Genomics Dennis R. Livesay, stellen eine Analyse der vier z.Z. bekannten Proteinstrukturen der Beta-lactamase Enzyme der Kategorie C - molekulare Maschinen, die entwickelt haben, um Bakterium eine Vielzahl der antibiotischen Moleküle abbauen zu lassen, einschließlich Generationcephalosporine dar.

Die Forscher finden, dass alle vier Moleküle bemerkenswert ähnlich sind, wenn sie einen steifen Proteinüberbau haben, aber mit drei „flexiblen“ strukturellen Elementen am aktiven Aufstellungsort - das Teil des Enzyms, das nach dem Antibiotikum handelt. Die Analyse zeigt, dass die flexiblen Strukturen „kooperativ“ in ihren Bewegungen aufeinander bezogen werden - die Bewegungen der molekularen Segmente werden verbunden und das Gestänge ist in allen vier analysierten Molekülen ähnlich. Die Forscher sagen, dass die ungewöhnliche nahe Ähnlichkeit der dynamischen Eigenschaften - die Weise wird die verbundene Dynamik innerhalb der aktiven Aufstellungsortschleifen durch den Evolutionsprozeß in vier verschiedenen bakteriellen Gruppen konserviert - und die Tatsache andeutet, dass die konservierte aufeinander bezogene Flexibilität am aktiven Aufstellungsort geschieht, dass diese spezifische strukturelle Eigenschaft zu seinen vorgerückten antibakteriellen Eigenschaften kritisch ist.

„Von einer Evolutionsperspektive, diese ist wirklich kühl,“ sagte Livesay. „Ist hier ein Protein, das einen sehr intensiven Satz Evolutionsdruck auf ihm hat, bildet diese Koppelungen kritisch und lässt sie sich nicht unterscheiden. Wir haben nie das vorher gesehen. Gewöhnlich sind diese Koppelungen ziemlich variabel, selbst wenn sie sind anders eng verwandte Enzyme.“

„Offenbar ist dieses Resultat wichtig, weil es am aktiven Aufstellungsort, weil es evolutionarily konserviert wird und weil wir nie diesen Grad Erhaltung in jedem möglichem anderen System vor gesehen haben,“ Livesay merkte ist. Die Analyse war unter Verwendung des Abstands-Begrenzungs-Modells (DCM), eines Proteinanalysenprogramms, das von Livesay und Biophysiker Donald Jacobs UNCcharlotte entwickelt wurde erfolgt, der verhältnismäßig ausführliches aber auch verhältnismäßig stromlinienförmigen Vergleich der Eigenschaften und des Verhaltens der komplizierten Proteinstrukturen erlaubt, die auf ihrer Reihenfolge der Aminosäuren basieren.

Die DCM leistungsfähige aber genaue strukturelle Analyse erlaubte den Forschern, komplizierte strukturelle zwischen vielen verschiedenen (aber bezog), Proteinmolekülen in den realistischen rechnenzeiträumen zu vergleichen, die durch traditionelle Methoden unzugänglich sein würden. Das DCM erlaubt Forscher zu schnell und genau spezifische Genauigkeitsunterschiede bezüglich der dynamischen Eigenschaften zwischen den Strukturen, wie unterscheidenmengen Starrheit/Flexibilität in den spezifischen Teilen der komplizierten Struktur des Proteins.

In einer vorhergehenden Studie unter Verwendung des DCM, zum einer in Verbindung stehenden Kategorie Beta-lactamase Enzyme zu analysieren, fanden Livesay und Jacobs, dass Evolutionsänderungen in der Struktur des Enzyms keine Relation zu den spezifischen Antibiotika hatten, die das Enzym beim Abbau wirkungsvoll war. Die Forscher jedoch fanden, dass die Gesamtstruktur dieser Beta-lactamase Enzyme der Kategorie A ungewöhnlich steif war. Die Gesamtstabilität des Beta-lactamase Proteins, der Autoren der vorhergehenden Studie vermutet, Änderungen in den Bestandteilen des aktiven Aufstellungsortes erlaubt, um leicht und schnell zu entwickeln, weil die meisten Änderungen dort nicht die allgemeineren Eigenschaften des Proteins stören würden. Beta-lactamase's Fähigkeit, die Struktur seines aktiven Aufstellungsortes ohne andere Konsequenzen fast endlos zu entwickeln erklärt möglicherweise Beta-lactamase's Fähigkeit, in Erwiderung auf neue Antibiotika schnell zu entwickeln.

Das frühere Finden entmutigte für Medizin, weil es bedeutete, dass es vermutlich wenige (wenn überhaupt) Gelegenheiten gab, Enzyme der Kategorie A zu sperren, indem man kleine Moleküle zu den Proteinen verpfändete und ihre enzymatische Tätigkeit durch allosterische Effekte änderte - der aktive Aufstellungsort war anscheinend durch Änderungen in anderen Teilen der Proteinstruktur unberührt. Jedoch kann das gegenwärtige Finden betreffend die verbundenen, flexiblen strukturellen Bestandteile von Kategorie-c Betalactamases eine sehr andere Geschichte sein.

„Wir haben eindeutigen Beweis von unserer letzten Forschung, dass Allostery - dynamische Anschlüsse zwischen verschiedenen strukturellen Bestandteilen in einem großen Molekül - für Unterbrechung sehr empfindlich ist,“ Livesay merkten. „Und wir haben hier, dass diese verbundenen Elemente an den aktiven Aufstellungsorten der Kategorie C in hohem Grade durch Entwicklung konserviert werden, vermutlich für einen triftigen Grund gesehen, der auf Funktion bezogen wird. Wenn Sie in der Lage waren, diese Koppelung zu stören, gibt es eine gute Wahrscheinlichkeit, dass Sie würden haben einen netten therapeutischen Effekt.“ Während sein Labor nicht Drogeentdeckung tut, sagt Livesay die findenen Punkte zu, denen Labors, die solche Forschung tun, schauen sollen.

„Von einem therapeutischen Gesichtspunkt, können Sie dich vorstellen, dass, wenn Sie ein kleines Molekül herstellen konnten, das zum aktiven Aufstellungsort irgendwo sonst springen, er aktive Aufstellungsortschleifendynamik entkoppeln könnte, und Sie würden etwas sperren, das zum Enzym lebenswichtig ist,“ sagte er.

Theoretisch würde das Hinzufügen solch eines Moleküls Antibiotika, die c-Beta-lactamases normalerweise Sperrung klassifizieren, sie wirkungsvoll wieder gegen drogenwiderstehendes Bakterium, Livesay spekulierte bilden. Livesays Labor fährt fort, an dem Analysieren anderer Kategorien von Beta-lactamase in der Hoffnung, dass das Verständnis der komplizierten strukturellen Dynamik des Enzyms zu arbeiten seine Funktionsbegrenzungen und seine Schwächen aufdeckt. Einen berühmten Anführungsstrich durch Theodosius Dobzhansky betreffend Entwicklung paraphrasierend, erwähnte Livesay: „Nichts in der Biologie ist sinnvoll ausgenommen angesichts Biophysik.“