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Forschung zeigt, dass Darmbakterien die Gesundheit des Gehirns beeinflussen - neuer Ansatz zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit enthüllt

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Forschungsergebnisse an Mäusen deuten auf einen neuen Ansatz zur Behandlung von Alzheimer und anderen neurodegenerativen Krankheiten hin.

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Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass die Billionen von Mikroben, die normalerweise in unserem Darm leben - das sogenannte Darmmikrobiom -, weitreichende Auswirkungen auf die Funktionsweise unseres Körpers haben. Die Mitglieder dieser mikrobiellen Gemeinschaft produzieren Vitamine, helfen uns bei der Verdauung der Nahrung, verhindern das Überwuchern schädlicher Bakterien und regulieren das Immunsystem, um nur einige Vorteile zu nennen. Eine neue Studie legt nun nahe, dass das Darmmikrobiom auch eine Schlüsselrolle für die Gesundheit unseres Gehirns spielt, wie Forscher der Washington University School of Medicine in St. Louis herausgefunden haben.

Die Studie an Mäusen ergab, dass Darmbakterien - zum Teil durch die Produktion von Verbindungen wie kurzkettigen Fettsäuren - das Verhalten von Immunzellen im gesamten Körper beeinflussen, einschließlich der Zellen im Gehirn, die das Hirngewebe schädigen und die Neurodegeneration bei Krankheiten wie Alzheimer verschlimmern können. Die Ergebnisse, die am 13. Januar in der Zeitschrift Science veröffentlicht wurden, eröffnen die Möglichkeit, das Darmmikrobiom umzugestalten, um Neurodegeneration zu verhindern oder zu behandeln.

"Wir haben jungen Mäusen nur eine Woche lang Antibiotika verabreicht und eine dauerhafte Veränderung ihres Darmmikrobioms, ihrer Immunreaktionen und des Ausmaßes der Neurodegeneration im Zusammenhang mit einem Protein namens Tau festgestellt, die mit zunehmendem Alter auftrat", so der Hauptautor David M. Holtzman, MD, Barbara Burton und Reuben M. Morriss III Distinguished Professor of Neurology. "Das Spannende ist, dass die Beeinflussung des Darmmikrobioms eine Möglichkeit sein könnte, das Gehirn zu beeinflussen, ohne ihm direkt etwas zuzuführen

Es häufen sich die Hinweise darauf, dass sich das Darmmikrobiom von Menschen mit Alzheimer von dem gesunder Menschen unterscheiden kann. Es ist jedoch nicht klar, ob diese Unterschiede die Ursache oder die Folge der Krankheit sind - oder beides - und welche Auswirkungen eine Veränderung des Mikrobioms auf den Verlauf der Krankheit haben könnte.

Um herauszufinden, ob das Darmmikrobiom eine ursächliche Rolle spielt, veränderten die Forscher das Darmmikrobiom von Mäusen, die dazu neigen, Alzheimer-ähnliche Hirnschäden und kognitive Einschränkungen zu entwickeln. Die Mäuse wurden genetisch so verändert, dass sie eine mutierte Form des menschlichen Gehirnproteins Tau exprimieren, das sich ablagert und im Alter von 9 Monaten Schäden an den Neuronen und eine Atrophie des Gehirns verursacht. Außerdem trugen sie eine Variante des menschlichen APOE-Gens, eines wichtigen genetischen Risikofaktors für die Alzheimer-Krankheit. Bei Menschen mit einer Kopie der APOE4-Variante ist die Wahrscheinlichkeit, an Alzheimer zu erkranken, drei- bis viermal höher als bei Menschen mit der häufigeren APOE3-Variante.

Neben Holtzman gehörten dem Forschungsteam der Experte für das Darmmikrobiom und Mitautor Jeffrey I. Gordon, MD, Dr. Robert J. Glaser Distinguished University Professor und Direktor des Edison Family Center for Genome Sciences & Systems Biology, Erstautor Dong-Oh Seo, PhD, Dozent für Neurologie, und Mitautor Sangram S. Sisodia, PhD, Professor für Neurobiologie an der University of Chicago an.

Wenn solche genetisch veränderten Mäuse von Geburt an unter sterilen Bedingungen aufgezogen wurden, erwarben sie kein Darmmikrobiom, und ihre Gehirne wiesen im Alter von 40 Wochen viel weniger Schäden auf als die Gehirne von Mäusen mit normalem Mikrobiom.

Wurden solche Mäuse unter normalen, nicht sterilen Bedingungen aufgezogen, entwickelten sie normale Mikrobiome. Eine Antibiotikagabe im Alter von 2 Wochen veränderte jedoch dauerhaft die Zusammensetzung der Bakterien in ihrem Mikrobiom. Bei männlichen Mäusen verringerte sich dadurch auch das Ausmaß der Hirnschäden, die im Alter von 40 Wochen zu beobachten waren. Die schützende Wirkung der Mikrobiomveränderungen war bei männlichen Mäusen, die die APOE3-Variante trugen, stärker ausgeprägt als bei denen mit der risikoreichen APOE4-Variante, möglicherweise weil die schädlichen Auswirkungen von APOE4 einen Teil des Schutzes aufhoben, so die Forscher. Die Antibiotikabehandlung hatte keinen signifikanten Effekt auf die Neurodegeneration bei weiblichen Mäusen.

"Aus Studien über Hirntumore, die normale Entwicklung des Gehirns und ähnliche Themen wissen wir bereits, dass Immunzellen in männlichen und weiblichen Gehirnen sehr unterschiedlich auf Reize reagieren", so Holtzman. "Es ist also nicht sonderlich überraschend, dass wir bei der Manipulation des Mikrobioms einen Geschlechtsunterschied in der Reaktion feststellen konnten, obwohl es schwer zu sagen ist, was genau dies für Männer und Frauen bedeutet, die mit Alzheimer und verwandten Erkrankungen leben."

Weitere Experimente brachten drei spezifische kurzkettige Fettsäuren - Verbindungen, die von bestimmten Arten von Darmbakterien als Produkte ihres Stoffwechsels produziert werden - mit der Neurodegeneration in Verbindung. Alle drei Fettsäuren waren bei Mäusen, deren Darmmikrobiom durch eine Antibiotikabehandlung verändert worden war, kaum vorhanden, während sie bei Mäusen ohne Darmmikrobiom nicht nachweisbar waren.

Diese kurzkettigen Fettsäuren scheinen die Neurodegeneration auszulösen, indem sie Immunzellen im Blutkreislauf aktivieren, die ihrerseits Immunzellen im Gehirn aktivieren und so das Hirngewebe schädigen. Wurden Mäuse mittleren Alters ohne Mikrobiom mit den drei kurzkettigen Fettsäuren gefüttert, wurden ihre Immunzellen im Gehirn reaktiver, und ihre Gehirne zeigten mehr Anzeichen von Tau-bedingten Schäden.

"Diese Studie könnte wichtige Erkenntnisse darüber liefern, wie das Mikrobiom die Tau-vermittelte Neurodegeneration beeinflusst, und sie deutet darauf hin, dass Therapien, die das Darmmikrobiom verändern, den Beginn oder das Fortschreiten neurodegenerativer Erkrankungen beeinflussen können", sagte Dr. Linda McGavern, Programmdirektorin am National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), das einen Teil der Mittel für die Studie bereitstellte.

Die Ergebnisse legen einen neuen Ansatz zur Vorbeugung und Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen nahe, indem das Darmmikrobiom mit Antibiotika, Probiotika, speziellen Diäten oder anderen Mitteln verändert wird.

"Ich möchte wissen, ob man die Neurodegeneration verlangsamen oder verhindern kann, wenn man Mäuse nimmt, die genetisch dazu bestimmt sind, neurodegenerative Krankheiten zu entwickeln, und das Mikrobiom manipuliert, kurz bevor die Tiere Anzeichen von Schäden zeigen Fragte Holtzman. "Das wäre so, als würde man eine Behandlung bei einer Person im späten mittleren Alter beginnen, die kognitiv noch normal ist, aber kurz davor steht, Beeinträchtigungen zu entwickeln. Wenn wir mit einer Behandlung in diesen genetisch sensibilisierten erwachsenen Tiermodellen beginnen könnten, bevor sich die Neurodegeneration bemerkbar macht, und wenn wir zeigen könnten, dass sie funktioniert, dann könnten wir so etwas auch bei Menschen testen

Referenz: "ApoE isoform- and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy" von Dong-oh Seo, David O'Donnell, Nimansha Jain, Jason D. Ulrich, Jasmin Herz, Yuhao Li, Mackenzie Lemieux, Jiye Cheng, Hao Hu, Javier R. Serrano, Xin Bao, Emily Franke, Maria Karlsson, Martin Meier, Su Deng, Chandani Desai, Hemraj Dodiya, Janaki Lelwala-Guruge, Scott A. Handley, Jonathan Kipnis, Sangram S. Sisodia, Jeffrey I. Gordon und David M. Holtzman, 13. Januar 2023, Science.

DOI: 10.1126/science.add1236

Finanzierung: Good Ventures Foundation, NIH/National Institute of Neurological Disorders and Stroke