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KI und Robotik entdecken zelluläre Merkmale der Parkinson-Krankheit in Hautzellen

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Forscher des New York Stem Cell Foundation Research Institute haben eine neue Plattform zur Entdeckung zellulärer Signaturen von Krankheiten vorgestellt, die Robotersysteme zur Untersuchung von Patientenzellen mit Methoden der künstlichen Intelligenz zur Bildanalyse verbindet.

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Mithilfe ihrer automatisierten Zellkulturplattform haben die Wissenschaftler in Zusammenarbeit mit Google Research erfolgreich neue zelluläre Merkmale der Parkinson-Krankheit identifiziert, indem sie über eine Million Bilder von Hautzellen aus einer Kohorte von 91 Patienten und gesunden Kontrollpersonen erstellt und profiliert haben.

"Die herkömmliche Arzneimittelforschung funktioniert nicht sehr gut, insbesondere bei komplexen Krankheiten wie Parkinson", sagte Susan L. Solomon, JD, CEO von NYSCF. "Die Robotertechnologie, die NYSCF entwickelt hat, ermöglicht es uns, riesige Datenmengen von großen Patientenpopulationen zu generieren und neue Krankheitssignaturen zu entdecken - eine völlig neue Grundlage für die Entdeckung von Medikamenten, die tatsächlich wirken."

Marc Berndl, Software-Ingenieur bei Google Research, fügte hinzu: "Dies ist eine ideale Demonstration der Leistungsfähigkeit von künstlicher Intelligenz für die Krankheitsforschung. Wir hatten eine sehr produktive Zusammenarbeit mit der NYSCF, insbesondere weil ihre fortschrittlichen Robotersysteme reproduzierbare Daten erzeugen, die verlässliche Erkenntnisse liefern können."

Bemerkenswert ist, dass die neue Plattform krankheitsunabhängig ist und nur leicht zugängliche Hautzellen von Patienten benötigt. Sie kann auch auf andere Zelltypen angewandt werden, einschließlich Derivate induzierter pluripotenter Stammzellen, die NYSCF für die Modellierung einer Vielzahl von Krankheiten herstellt.

Solomon, Berndl und Kollegen beschreiben die Technologie in Nature Communications in einem Artikel mit dem Titel "Integrating deep learning and unbiased automated high-content screening to identify complex disease signatures in human fibroblasts" In ihrem Bericht kommt das Team zu dem Schluss, dass die Plattform "... einen leistungsstarken, unvoreingenommenen Ansatz darstellt, der die Entdeckung von Präzisionsarzneimittelkandidaten erleichtern kann, die mit herkömmlichen ziel- und hypothesengesteuerten Methoden nicht auffindbar sind."

Eine große Herausforderung bei der Entdeckung wirksamer Therapien für komplexe Krankheiten besteht darin, robuste Krankheitsphänotypen zu definieren, die für das Hochdurchsatz-Screening von Medikamenten geeignet sind, so die Autoren. "Die zunehmende Verfügbarkeit von Patientenzellen durch Biobanking und induzierte pluripotente Stammzellmodelle (iPSC) stellt eine hervorragende Gelegenheit für die zellbasierte Arzneimittelentdeckung dar, aber in Ermangelung zuverlässiger Arzneimittelziele werden immer noch neue Methoden zur Entdeckung unvoreingenommener, quantitativer zellulärer Phänotypen benötigt" Aufkommende Techniken der künstlichen Intelligenz (KI) und auf Deep Learning basierende Analysen könnten neue Wege zur Beschleunigung der Arzneimittelentdeckung eröffnen, so die Forscher, indem sie "arzneimittelinduzierte zelluläre Phänotypen unterscheiden, Wirkmechanismen aufklären und Einblicke in die Neuausrichtung von Arzneimitteln gewinnen."

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist die zweithäufigste fortschreitende neurodegenerative Erkrankung und betrifft 2 bis 3 % der über 65-Jährigen, so die Forscher. Obwohl Varianten in vielen Genen, darunter LRRK2, GBA und SNCA, mit dem Morbus-Parkinson-Risiko in Verbindung gebracht wurden, treten mehr als 90 % der Fälle sporadisch auf und werden durch unbekannte genetische und umweltbedingte Faktoren verursacht. Und obwohl bei der Klärung der pathologischen Mechanismen, die der Parkinson-Krankheit zugrunde liegen, erhebliche Fortschritte erzielt wurden, weisen die Autoren darauf hin, dass "das Scheitern der jüngsten klinischen Studien, die auf etablierte pathologische Mechanismen abzielen, darauf hindeutet, dass die derzeitigen Strategien zur Entdeckung von Medikamenten nach wie vor unzureichend sind."

Der neu vorgestellte Ansatz nutzte das riesige Repository an Patientenzellen und das hochmoderne Robotersystem des NYSCF - das NYSCF Global Stem Cell Array® - um Bilder von Millionen von Zellen von 91 Parkinson-Patienten und gesunden Kontrollpersonen zu profilieren. Die Wissenschaftler nutzten das Array®, um Fibroblasten - einen leicht zugänglichen Zelltyp, der die Genetik und die Umwelteinflüsse des Spenders widerspiegelt - aus Hautstanzbiopsieproben zu isolieren und zu expandieren, verschiedene Teile dieser Zellen mit einer Technik namens Cell Painting zu markieren und Tausende von hochauflösenden optischen Mikroskopiebildern zu erstellen. Die daraus resultierenden Bilder wurden in eine unvoreingenommene, von künstlicher Intelligenz gesteuerte Bildanalyse-Pipeline eingespeist, die für Patientenzellen spezifische Bildmerkmale identifizierte, anhand derer sie von gesunden Kontrollpersonen unterschieden werden konnten. Die Autoren erklärten weiter: "... wir haben skalierbare Automatisierung und Deep Learning kombiniert, um eine Screening-Plattform mit hohem Durchsatz und hohem Inhalt für die unvoreingenommene Erstellung von morphologischen Profilen von zellulären Phänotypen auf Populationsebene zu entwickeln ... Wir verwenden feste Gewichte eines tiefen neuronalen Faltungsnetzwerks, das auf ImageNet trainiert wurde, um tiefe Einbettungen aus jedem Bild zu erzeugen und maschinelle Lernmodelle zu trainieren, um morphologische Krankheitsphänotypen zu erkennen. Die Robustheit und Sensitivität unserer Plattform ermöglicht die Erkennung individueller, spezifischer Variationen mit hoher Wiedergabetreue über Chargen und Plattenlayouts hinweg."

"Diese Methoden der künstlichen Intelligenz können feststellen, welche Gemeinsamkeiten zwischen Patientenzellen bestehen, die auf andere Weise nicht zu erkennen wären", so der Mitautor Samuel J. Yang, Wissenschaftler bei Google Research. "Wichtig ist auch, dass die Algorithmen unvoreingenommen sind - sie stützen sich nicht auf Vorwissen oder Vorurteile über die Parkinson-Krankheit, so dass wir völlig neue Signaturen der Krankheit entdecken können."

"Spannenderweise waren wir in der Lage, zwischen Bildern von Patientenzellen und gesunden Kontrollpersonen sowie zwischen verschiedenen Subtypen der Krankheit zu unterscheiden", bemerkte der Mitautor Bjarki Johannesson, PhD, ein leitender Forscher des NYSCF, der an der Studie mitwirkte. "Wir konnten sogar ziemlich genau vorhersagen, von welchem Spender eine Zellprobe stammt" Wie die Wissenschaftler in ihrer Arbeit berichten, "war es wichtig, dass unser unvoreingenommener Profilierungsansatz auch verallgemeinerbare PD-Krankheitssignaturen identifizierte, die es uns ermöglichten, sowohl sporadische PD- als auch LRRK2-PD-Zellen von denen gesunder Kontrollen zu unterscheiden."

Die vom Team identifizierten Signaturen der Parkinson-Krankheit können nun als Grundlage für die Durchführung von Medikamentenscreenings an Patientenzellen verwendet werden, um herauszufinden, welche Medikamente diese Merkmale umkehren können. Die Forscher sind auch zuversichtlich, dass die Plattform neue therapeutische Wege für viele Krankheiten eröffnen kann, bei denen die herkömmliche Arzneimittelforschung erfolglos geblieben ist. "Unsere Fähigkeit, Parkinson-spezifische Krankheitssignaturen mithilfe von Standard-Zellmarkierung und Deep-Learning-basierter Bildanalyse zu identifizieren, unterstreicht das verallgemeinerbare Potenzial dieser Plattform, komplexe Krankheitsphänotypen in einer Vielzahl von Zelltypen zu identifizieren", so das Team.

"Dies ist das erste Werkzeug, das erfolgreich Krankheitsmerkmale mit dieser Präzision und Empfindlichkeit identifiziert", sagte Daniel Paull, PhD, Senior Vice President of Discovery and Platform Development bei NYSCF. "Seine Fähigkeit, Patientenuntergruppen zu identifizieren, hat wichtige Auswirkungen auf die Präzisionsmedizin und die Entwicklung von Medikamenten für viele schwer behandelbare Krankheiten."

Die Autoren schlussfolgerten: "Unseres Wissens ist dies die erste erfolgreiche Demonstration, bei der automatisiertes, unvoreingenommenes, auf Deep Learning basierendes phänotypisches Profiling in der Lage ist, zwischen primären Zellen von Morbus-Parkinson-Patienten (sowohl sporadisch als auch LRRK2) und gesunden Kontrollpersonen zu unterscheiden ... Das Ausmaß dieses unvoreingenommenen High-Content-Profiling-Experiments ist unseres Wissens nach beispiellos: Es bietet der wissenschaftlichen Gemeinschaft den bisher größten öffentlich verfügbaren Cell-Painting-Datensatz (in Bezug auf die Pixelanzahl) mit einer Größe von 48 Terabyte." Der Cell-Painting-Datensatz ist für die Forschungsgemeinschaft verfügbar unter https://nyscf.org/nyscf-adpd/.