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Ein inhalierbares "Aerogel", das mit DNA beladen ist, die für das SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, löst in der Lunge von Mäusen erfolgreich eine Immunreaktion gegen COVID-19 aus, so das Ergebnis neuer Forschungsarbeiten der Penn State. Das Team erklärte, dass sein Aerogel zur Herstellung eines inhalierbaren Impfstoffs verwendet werden könnte, der die Übertragung von SARS-CoV-2 blockiert, indem er das Virus daran hindert, eine Infektion in der Lunge zu verursachen.
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"Es gibt viele potenzielle Vorteile einer inhalierbaren Formulierung im Vergleich zu einem injizierbaren Impfstoff", sagte Atip Lawanprasert, Doktorand der Biomedizintechnik und Hauptautor der Studie, die in der Zeitschrift Biomacromolecules veröffentlicht wurde. "Eine davon ist die Vermeidung von Nadeln. Inhalierbare Impfstoffe könnten dazu beitragen, die Impfrate zu erhöhen, denn viele Menschen haben Angst vor Injektionen. Egal wie hoch die Wirksamkeit eines Impfstoffs ist, wenn die Menschen ihn nicht bekommen, ist er nicht nützlich
Scott Medina, Assistenzprofessor für biomedizinische Technik an der Penn State University, fügte hinzu, dass inhalierbare Impfstoffe möglicherweise haltbarer sind als herkömmliche Impfstoffe.
"Wichtig ist, dass inhalierbare Impfstoffe lokal in der Lunge eine Antikörperreaktion auslösen können, die das Virus neutralisieren und beseitigen kann, bevor es den Wirt vollständig infiziert und Symptome verursacht", so Medina
Im Gegensatz dazu erklärte Girish Kirimanjeswara, außerordentlicher Professor für Veterinärmedizin und biomedizinische Wissenschaften, dass die injizierbaren COVID-19-Impfstoffe eine systemische Immunreaktion hervorrufen, die zwar wirksam gegen Infektionen mit SARS-CoV-2 ist, aber nicht so wirksam wie ein inhalierbarer Impfstoff, der die Infektion am Ort des Eintritts des Virus in den Körper stoppt.
"Die derzeitigen Impfstoffe sind nicht sehr gut geeignet, um eine Übertragung zu verhindern, da sie es dem Virus ermöglichen, sich im Körper zu vermehren, und sei es auch nur für kurze Zeit, und dann auf andere Personen zu übertragen", so Kirimanjeswara. "Ein inhalierbarer Impfstoff würde eine lokale Immunität an der primären Infektionsstelle auslösen, wo SARS-CoV-2 schnell neutralisiert und eliminiert werden könnte, ohne die für die systemische Impfung charakteristische Entzündungsreaktion
Zuvor hatte das Team ein gelartiges Material, ein so genanntes "Aerogel", entwickelt und patentieren lassen, mit dem antimikrobielle Mittel zur Behandlung bakterieller Atemwegsinfektionen, insbesondere Tuberkulose, in die Lunge eingebracht werden können.
"Als die Pandemie begann, beschlossen wir, eine inhalierbare Formulierung für COVID-19 zu entwickeln, indem wir unser Aerogel mit einem durch Nukleinsäure kodierten Antigen kombinierten - insbesondere mit DNA, die für die SARS-CoV-2-Proteine kodiert", so Medina.
Die Forscher entwickelten ihre COVID-19-Formulierung, die sie CoMiP (Coronavirus mimetic particle) nennen, um auf Alveolarmakrophagen abzuzielen - Immunzellen in den Atemwegen, die fremde Partikel aufnehmen.
"Alveolarmakrophagen stellen attraktive Ziele für inhalierbare Impfstoffe dar, da sie in der Lunge reichlich vorhanden sind und frühere Hinweise darauf hindeuten, dass sie bei der frühen COVID-19-Pathogenese eine wichtige Rolle spielen könnten", so Medina.
Er erklärte, dass Alveolarmakrophagen eine der ersten Zellen sein könnten, die durch SARS-CoV-2 infiziert werden, wenn das Virus eingeatmet wird.
"Alveolarmakrophagen sind einer unserer wichtigsten Verteidiger gegen Virusinfektionen, weil sie dem übrigen Immunsystem Antigene präsentieren", so Medina.
Die Wissenschaftler entwarfen ihre CoMiPs so, dass sie schnell von Alveolarmakrophagen aufgenommen werden, woraufhin die Makrophagen das virale Antigen interpretieren und beginnen, die in der DNA kodierten viralen Proteine zu exprimieren.
"Sie bringen die Makrophagen dazu, diese DNA zu interpretieren und dieses fremde Spike-Protein zu exprimieren", so Medina. "Sobald er das fremde Protein exprimiert, zeigt er es dem Rest des Immunsystems, so dass das Immunsystem lernen kann, das Protein im Falle einer SARS-CoV-2-Infektion zu erkennen."
Als die Wissenschaftler im Labor ihre CoMiPs mit Zellen inkubierten, die naive alveoläre Immunzellen nachahmen sollten, stellten sie fest, dass die Makrophagen die CoMiPs ohne weiteres internalisierten. Anschließend optimierten sie die Formulierung der CoMiPs, um die maximale sichere Dosis in Zellen in vitro zu ermitteln. Sie fanden heraus, dass >80 % der Zellen bei einer Dosis von ≤0,01 mg/ml lebensfähig blieben.
Um die Wirksamkeit des CoMiP-Impfstoffs zu testen, immunisierte das Team Mäuse durch eine intranasale Verabreichung des Impfstoffs, gefolgt von einer Auffrischungsdosis zwei Wochen später. Anschließend entnahmen sie den Tieren am 14. und 28. Tag nach der Impfung bzw. Auffrischung Serumproben. Sie analysierten diese Proben auf systemische Immunreaktionen und stellten fest, dass sich die systemischen Antikörperspiegel zwischen den mit CoMiP behandelten Tieren und den Kontrolltieren zu keinem der beiden Entnahmezeitpunkte statistisch signifikant verändert hatten.
Um die Immunreaktionen in Nase, Rachen und Lunge zu untersuchen, entnahmen die Forscher 30 Tage nach der Impfung Proben von immunisierten Mäusen, um Unterschiede in den gesamten und Spike-Protein-spezifischen IgA-Antikörpern der Lungenschleimhaut zu ermitteln. Sie fanden einen signifikanten Anstieg der Gesamt-IgA bei den mit CoMiPs geimpften Mäusen, aber die IgA, die spezifisch gegen das SARS-CoV-2-Spike-Protein gerichtet sind, waren bei den geimpften Tieren niedriger als erwartet.
"Auf dem Labortisch, außerhalb des Tieres, sahen wir eine ziemlich gute Expression der Proteine", so Medina. "Als die CoMiPs dann in das Tier eingebracht wurden, konnten wir einen Anstieg der Antikörper in der Lunge feststellen, der möglicherweise einen gewissen Schutz bietet, aber nicht in dem Maße, wie wir es uns wünschen. Das sind ermutigende Daten, aber es muss noch mehr optimiert werden."
Das Team plant, den Einsatz von CoMiPs zum Schutz vor COVID-19 weiter zu erforschen.
Darüber hinaus merkte Kirimanjeswara an: "Übertragungsblockierende, inhalierbare Impfstoffe können auch auf mehrere andere Viren, wie z. B. Grippe, übertragen werden, so dass unser CoMiP das Potenzial hat, breit einsetzbar zu sein."
