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Doppelte Schweinenierentransplantation bei hirntotem Patienten erfolgreich durchgeführt

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Das Experiment diente dazu, die Sicherheit solcher Transplantate zu bewerten, bevor sie in klinischen Versuchen getestet werden.

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Wissenschaftler transplantierten erfolgreich zwei Nieren von einem genetisch veränderten Schwein in einen menschlichen Empfänger und stellten fest, dass die Organe Urin produzierten und während des tagelangen Experiments nicht abgestoßen wurden.

Das Verfahren wurde an einem hirntoten Patienten durchgeführt, der als Organspender registriert war und dessen Familie die Forschung genehmigte, so die neue Studie, die am Donnerstag (20. Januar) im American Journal of Transplantation veröffentlicht wurde. Das Forschungsteam beabsichtigt, Schweinenieren in formellen klinischen Versuchen in lebende Patienten zu transplantieren - doch zunächst wollte das Team einige kritische Sicherheitsfragen klären

Sie gingen diese Fragen beim Organempfänger an und überwachten ihn auf Anzeichen einer Transplantatabstoßung, auf die Übertragung von Viren vom Schweinespender oder auf chirurgische Komplikationen, die möglicherweise nur bei der Transplantation vom Schwein auf den Menschen auftreten. "Dieser Ansatz beruht auf der Prämisse, dass solche Fragen beantwortet werden müssen, bevor klinische Studien zur Wirksamkeit verantwortungsvoll durchgeführt werden können", schreiben die Studienautoren in ihrem Bericht.

Im September 2021 führten Ärzte an der NYU Langone Health ein ähnliches Experiment mit einem hirntoten Patienten durch, bei dem sie dem Patienten eine genetisch veränderte Schweineniere einpflanzten, wie Live Science zuvor berichtete. Die Niere funktionierte während des 54-stündigen Versuchszeitraums normal, filterte Abfallstoffe aus dem Blut und produzierte Urin ohne unmittelbare Anzeichen einer Transplantatabstoßung, so das NYU-Team gegenüber Nachrichtenagenturen. Die Niere blieb jedoch während des gesamten Experiments außerhalb des Körpers des Empfängers und war an Blutgefäße im Oberschenkel angeschlossen.

In der neuen Studie transplantierten die Forscher nicht eine, sondern zwei Schweinenieren in den Körper des Empfängers, wo Nieren bei einer herkömmlichen Transplantation von Mensch zu Mensch platziert würden, erklärte Dr. Jayme Locke, leitender Chirurg der Studie und Direktor des Comprehensive Transplant Institute in der chirurgischen Abteilung der Universität von Alabama in Birmingham (UAB), in einer E-Mail an Live Science. Von der Beschaffung der Schweinenieren bis zur Operation selbst folgte die Studie genau demselben Verfahren, das das Team in einer künftigen klinischen Studie anwenden wird, so Locke.

Die in der Studie verwendeten Nieren stammten von einem genetisch veränderten Schwein, das von Revivicor, einer Tochtergesellschaft von United Therapeutics, entwickelt wurde. (Mehrere Autoren der neuen Studie sind Mitarbeiter von Revivicor, einer davon ist der wissenschaftliche Leiter des Unternehmens) Anfang dieses Monats verwendeten Ärzte ein Herz von einem anderen Revivicor-Schwein, um eine erstmalige Herztransplantation durchzuführen, wie Live Science zuvor berichtete; das Schwein, das für die Herztransplantation verwendet wurde, trug die gleichen genetischen Veränderungen wie das Schwein, das in der neuen Nierentransplantationsstudie verwendet wurde, so die New York Times.

Die meisten dieser genetischen Veränderungen dienen dazu, das Risiko einer Abstoßung des Transplantats durch den menschlichen Körper zu verringern. So fehlen den veränderten Schweinen beispielsweise drei Gene, die jeweils für bestimmte Kohlenhydrate kodieren; im menschlichen Körper können diese Kohlenhydratmoleküle eine aggressive Immunreaktion auslösen. Den Spenderschweinen fehlt auch ein Gen, das für einen bestimmten Wachstumshormonrezeptor kodiert. Ohne diesen Rezeptor dürften die Organe der Schweine nicht mehr wachsen, wenn sie einem Menschen transplantiert werden

Schließlich tragen die Schweine sechs zusätzliche Gene, die dem menschlichen Genom entnommen wurden: vier, die dazu beitragen, dass die Organe der Schweine dem menschlichen Immunsystem vertrauter erscheinen, und zwei, die die Bildung von Blutgerinnseln verhindern.

Nachdem das Team die Nieren aus dem Spenderschwein entnommen hatte, untersuchte es die Organe. Insgesamt ähnelten die Schweinenieren den menschlichen Nieren sehr, unterschieden sich aber in einigen Punkten, wie das Team feststellte

So fühlten sich die Schweinenieren beispielsweise weicher an, hatten eine dünnere Kapsel, die ihre Außenflächen umhüllte, und die Schweineharnleiter - die Kanäle, durch die der Urin von der Niere zur Blase gelangt - hatten einen größeren Durchmesser als die typischen menschlichen Harnleiter. Zum jetzigen Zeitpunkt ist unklar, ob diese geringfügigen Unterschiede die Funktion der Nieren beim Menschen beeinträchtigen könnten, aber "diese Beobachtungen unterstreichen die Notwendigkeit einer sorgfältigen Handhabung und Operationstechnik", so die Studienautoren in ihrem Bericht

Das Team bereitete den menschlichen Empfänger auf das Transplantationsverfahren vor, indem es ihm beide Nieren entfernte und ihm immunsuppressive Medikamente verabreichte, um das Risiko einer Organabstoßung zu verringern. Nachdem die beiden Schweinenieren in den Empfänger eingesetzt worden waren, überwachte das Team die Organe etwa drei Tage lang

In dieser Zeit stellte das Team fest, dass der Körper keine Immunreaktion gegen die Niere zeigte. Bei der so genannten "hyperakuten Abstoßung" beginnt der Körper, ein Transplantationsorgan anzugreifen, kurz nachdem es an den menschlichen Kreislauf angeschlossen wurde, sobald Antikörper im Blut das Organ erreichen. Das Spenderschwein war negativ auf porcine endogene Retroviren getestet worden - Viren, die sich in der Schweine-DNA verstecken und menschliche Zellen infizieren können - und das Team bestätigte, dass es auch nach der Transplantation keine Anzeichen für diese Viren gab

Nach der Transplantation zeigte die rechte Niere zunächst eine "robuste" Urinproduktion, während die linke Niere im Vergleich dazu viel weniger Urin produzierte. Der Grund für diesen Unterschied ist nicht bekannt, könnte aber mit der Art und Weise zusammenhängen, wie die beiden Organe ursprünglich vom Spenderschwein gewonnen wurden, so die Autoren. Im Vergleich zur rechten Niere verbrachte die linke Niere mehr Zeit bei Raumtemperatur, nachdem sie von der Blutzufuhr des Schweins abgeschnitten worden war und bevor sie auf Eis gelegt wurde. Es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um herauszufinden, wie solche Faktoren die Funktion eines Schweineorgans in einem menschlichen Empfänger beeinträchtigen könnten, so die Autoren.

Obwohl beide Nieren Urin produzierten, wenn auch in unterschiedlichen Mengen, filterte keines der beiden Organe Abfälle aus dem Blut, wie es eine voll funktionsfähige Niere tun würde. Das Team stellte fest, dass die Menge an Kreatinin, einem Abfallprodukt der Muskelzellen, im Blut im Laufe der Zeit nicht abnahm und dass keine der beiden Nieren nennenswertes Kreatinin in den Urin ausscheidete. Es ist unklar, ob diese Funktionsstörung auf eine Schädigung der Nieren zurückzuführen ist oder mit den physiologischen Veränderungen durch den Hirntod zusammenhängt, so die Forscher.

"Die Umgebung, in der der Hirntod eintritt, ist ziemlich lebensfeindlich, was die Beurteilung der Nierenfunktion erschwert", sagte Locke. Im Laufe des Experiments begannen die Organe des Patienten zu versagen, er entwickelte eine anormale Blutgerinnung, und sein Blut wurde aufgrund einer Anhäufung von Wasserstoffionen saurer. Die Forscher setzten verschiedene Medikamente und Infusionen ein, um diesen Auswirkungen des Hirntods während der Studie entgegenzuwirken, aber auch so könnten die Auswirkungen die Funktion der Schweinenieren untergraben haben, schreiben die Autoren.

"Dies war für uns keine überraschende Beobachtung, da selbst bei Transplantationen von Mensch zu Mensch Nieren von hirntoten Spendern oft eine verzögerte Transplantatfunktion aufweisen, was bedeutet, dass sie oft eine Woche lang keinen Urin produzieren und mehrere weitere Wochen brauchen, um Kreatinin auszuscheiden", so Locke gegenüber Live Science

Insgesamt deutet die Studie darauf hin, dass zwar viele Hindernisse bei der Transplantation von Schweine- auf Menschennieren überwunden wurden, aber viele Fragen zu diesem Verfahren noch unbeantwortet sind, schreiben die Autoren. Künftige Studien an hirntoten Menschen könnten einige Antworten auf diese Fragen liefern, während andere möglicherweise an nicht-menschlichen Primaten untersucht werden müssen. Und schließlich werden einige Fragen in klinischen Versuchen an lebenden Menschen behandelt werden.

Locke und ihre Kollegen sind nun dabei, einen Antrag auf Zulassung eines neuen Arzneimittels (Investigational New Drug Application) bei der U.S. Food and Drug Administration einzureichen; sobald dieser genehmigt ist, kann das Team die genetisch veränderten Schweinenieren in einer klinischen Studie verwenden. Außerdem muss das Team die Genehmigung für eine solche Studie durch den institutionellen Prüfungsausschuss der UAB einholen. "Beide Bemühungen sind bereits im Gange", sagte Locke.