Aufkommende Point-of-Care-Diagnostik für Infektionskrankheiten

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Empfindliche, spezifische und schnelle diagnostische Tests sind entscheidend für die Verringerung der Morbidität und Mortalität von Patienten mit Infektionskrankheiten. Virale, bakterielle und andere Infektionen können sich aus einer Vielzahl von pathogenen und opportunistischen Organismen entwickeln, so dass ein Bedarf an vielseitigen Diagnosemöglichkeiten besteht, die an eine Vielzahl von Infektionsursachen angepasst werden können

Nukleinsäure-Amplifikationstests (NAATs) sind zu einer tragenden Säule der Diagnostik von Infektionskrankheiten geworden. Durch die Amplifikation und den Nachweis von Nukleinsäuren des Zielorganismus (NAs) ermöglichen NAATs einen hochempfindlichen Nachweis von Krankheitserregern in vielen verschiedenen Patientenproben. Frühere Generationen von NAATs sind von arbeitsintensiven Protokollen und sperrigen Geräten abhängig, die zentralisierte Labors erfordern, was den Erhalt schneller Ergebnisse erschwert und oft unmittelbare klinische Reaktionen behindert

Die neue NAAT-Technologie verwendet jedoch neuartige Protokolle mit integrierter Probenvorbereitung, schnelleren Amplifikations- und Nachweisverfahren und innovativen mikrofluidischen Designs, um Point-of-Care-Tests (POCT) für eine Reihe von Infektionskrankheiten wie SARS-CoV-2 und weltweit verbreitete sexuell übertragbare Infektionen (STIs) zu unterstützen

NAATs werden in der Regel in zwei Haupttypen der NA-Amplifikation unterteilt: PCR und isothermische Amplifikation (iNAATs). Die PCR erfordert traditionell eine umständliche Laborausrüstung, um die Proben für die Denaturierung und Amplifikation durch verschiedene Temperaturen zu zirkulieren, was ihre Verwendung in POC-Umgebungen naturgemäß einschränkt

Um diese Einschränkungen zu umgehen, wurden iNAATs entwickelt, die eine enzymatisch vermittelte Denaturierung verwenden, wodurch die Notwendigkeit wiederholter Thermocycling-Zyklen vermieden wird.1 Seit dem Aufkommen der iNAATs sind verschiedene Plattformen entstanden, die potenziell für POCT geeignet sind. Die schleifenvermittelte Amplifikation (LAMP) beispielsweise verwendet eine Reihe innerer und äußerer Primer in Kombination mit DNA-Polymerase zur Amplifikation der Ziel-DNA.2 Obwohl LAMP keine neue Technologie ist, hat sie sich als wertvolle Plattform für die Entwicklung neuer NAATs erwiesen

Im Zusammenhang mit der aktuellen COVID-19-Pandemie wurde LAMP zur Entwicklung eines hochempfindlichen und spezifischen SARS-CoV-2-Assays verwendet, der in weniger als einer Stunde leicht ablesbare Ergebnisse am Krankenbett liefert.3 Mammoth Biosciences kombinierte die revolutionäre CRISPR-Technologie mit einem LAMP-basierten SARS-CoV-2-Assay, um die Erkennung nach NA-Amplifikation des neuen Coronavirus zu verbessern

Der CRISPR-Cas12-basierte DETECTRTM-Assay ermöglicht eine Zeit von etwa 45 Minuten von der Probe bis zum Ergebnis im Vergleich zu vier Stunden bei etablierten qRT-PCR-Methoden und wird derzeit in Abhängigkeit von der klinischen Validierung für die FDA-Zulassung geprüft.4 Entscheidend ist, dass die NAAT-basierte POC-Diagnostik die sofortige Einleitung von Behandlungsprotokollen für COVID-19 erleichtert, um schwere Erkrankungen und Todesfälle zu verhindern

Empfindliche und spezifische POC-Diagnosen für Infektionskrankheiten erleichtern nicht nur eine wirksame Behandlung, sondern minimieren auch die Entwicklung von antibiotikaresistenten Erregern. Die Zahl der gemeldeten Fälle von weltweit verbreiteten Geschlechtskrankheiten wie Chlamydien und Tripper ist in den letzten Jahren jährlich erheblich gestiegen, was auf einen Bedarf an verbesserten Screening-Methoden und individuelleren Behandlungsprotokollen hinweist.5 Infolgedessen ist die STI-Diagnostik zu einer wichtigen Innovationsquelle für die POCT-Technologie geworden

Diese Plattformen machen nicht nur Laborgeräte überflüssig, sondern können auch die NA-Extraktion integrieren und so die Probenvorbereitungsprotokolle minimieren.6 Die von der FDA zugelassene binx health io-Plattform beispielsweise verwendet einen Mikrofluidik-Chip für ultraschnelle PCR in Kombination mit einer proprietären elektrochemischen Detektionstechnologie, die ein hochsensibles und spezifisches POC-Screening auf Gonorrhoe und Chlamydien in etwa 30 Minuten ermöglicht.5

Mehrere vielversprechende neue POC-NAATs, die ähnliche ultraschnelle Mikrofluidik-Plattformen verwenden, befinden sich noch in der Entwicklung oder in der klinischen Erprobung, was den hohen Bedarf an schnellen Proben-Antwort-Diagnosen zeigt. Der Visby Medical Sexual Health Test verwendet PCR zum Nachweis von Chlamydien, Gonorrhoe und Trichomonaden in weniger als 30 Minuten, und der MobiNAAT führt PCR unter Verwendung von Tröpfchenmikrofluidik in einer eigenständigen Kartusche durch, die alle notwendigen Reagenzien für die NA-Extraktion und -Amplifikation enthält.5 Bemerkenswerterweise kann der MobiNAAT innerhalb von 15 Minuten auf Gonorrhoe testen und die Antibiotikaempfindlichkeit bestimmen, was personalisierte Behandlungsprotokolle erleichtert, die die Prävalenz von antibiotikaresistenten Infektionen verringern könnten.5

Die kürzlich veröffentlichten CDC-Behandlungsrichtlinien für STIs aus dem Jahr 2021 empfehlen die Verwendung von POC-NAATS für den Nachweis von Chlamydien und Gonorrhoe,7 und künftige Richtlinien werden wahrscheinlich weitere Schnelltests für eine Vielzahl von STIs enthalten, sobald diese von der FDA zugelassen werden.

Trotz der vielversprechenden neuen POC-NAATs am Horizont bringt die Dezentralisierung der Diagnostik vom Labor in die Klinik einige Herausforderungen mit sich. POC-Tests müssen von der FDA (Clinical Laboratory Improvement Amendments - CLIA) eine Ausnahmegenehmigung erhalten, um von nicht im Labor tätigem Personal durchgeführt werden zu können. Daher kann der Zugang zu CLIA-zertifizierten Labors für die klinische Validierung ein erhebliches Hindernis für die Zulassung einiger POC-NAATs darstellen

Nichtsdestotrotz deuten die fortschreitende tragbare Technologie und die innovativen Ansätze zur NA-Amplifikation und zum NA-Nachweis auf eine aufregende neue Generation von POC-Diagnosen hin. Diese Tests haben das Potenzial, ultraschnelle Probe-zu-Antwort-Tests direkt in die Klinik zu bringen, eine stärker personalisierte Diagnostik und Behandlung zu unterstützen und die Ergebnisse für Patienten mit Infektionskrankheiten zu verbessern.