Automatische Übersetzung anzeigen
Dies ist eine automatisch generierte Übersetzung. Wenn Sie auf den englischen Originaltext zugreifen möchten, klicken Sie hier
#Neues aus der Industrie
{{{sourceTextContent.title}}}
Hormonverlust in der Plazenta beeinträchtigt die Gehirnentwicklung und erhöht das Risiko für neurologische Verhaltensstörungen
{{{sourceTextContent.subTitle}}}
Neue Forschungsergebnisse an Mäusen sind der erste direkte Beweis dafür, dass der Verlust eines plazentaren Hormons die langfristige Gehirnentwicklung der Nachkommen verändern kann.
{{{sourceTextContent.description}}}
Die Studie, die von Forschern im Labor von Anna Penn, MD, PhD, jetzt am Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons und zuvor am Children's National Hospital in Washington, D.C., geleitet wurde, ergab, dass eine Verringerung der Menge eines einzelnen Hormons namens Allopregnanolon (ALLO) in der Plazenta bei männlichen Nachkommen Gehirn- und Verhaltensänderungen verursacht, die den Veränderungen ähneln, die bei einigen Menschen mit Autismus-Spektrum-Störung (ASD) beobachtet werden. Das sich entwickelnde fötale Gehirn würde normalerweise in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft mit dem Hormon in Berührung kommen, und die Forscher wiesen auch nach, dass sowohl die strukturellen Veränderungen des Gehirns als auch die Verhaltensänderungen bei männlichen Nachkommen durch eine einzige Injektion von ALLO in der späten Schwangerschaft verhindert werden konnten. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Hormonsubstitution in der Plazenta in Zukunft ein möglicher Ansatz zur Vorbeugung bestimmter neurologischer Störungen sein könnte.
"Unsere Studie bietet neue und interessante Einblicke in die Art und Weise, wie der Verlust von Plazentahormonen - der bei Frühgeburten oder wenn die Plazenta während der Schwangerschaft nicht mehr richtig funktioniert - zu langfristigen strukturellen Veränderungen im Gehirn führen kann, die das Risiko für Autismus oder andere neuropsychiatrische Störungen erhöhen", sagte Dr. Claire-Marie Vacher, Assistenzprofessorin für Neugeborenenwissenschaften in der Abteilung für Kinderheilkunde am Vagelos College of Physicians and Surgeons der Columbia University. "Ermutigend ist, dass diese Störungen möglicherweise vermeidbar sind, wenn sie frühzeitig diagnostiziert und behandelt werden Vacher ist Hauptautor der vom Team in Nature Neuroscience veröffentlichten Arbeit mit dem Titel "Placental endocrine function shapes cerebellar development and social behaviour" (Die endokrine Funktion der Plazenta beeinflusst die Entwicklung des Kleinhirns und das Sozialverhalten), in der die Autoren zu dem Schluss kommen, dass "der Ersatz von Hormonen in der Plazenta neue therapeutische Möglichkeiten bieten könnte, um spätere neurologische Verhaltensstörungen zu verhindern."
Frühgeburten erhöhen nachweislich das Risiko von Autismus-Spektrum-Störungen und anderen Entwicklungsproblemen, insbesondere bei Männern. Je früher ein Baby geboren wird, desto größer ist das Risiko für motorische oder kognitive Defizite.
In ähnlicher Weise schrieben die Autoren: "Eine Funktionsstörung oder Pathologie der Plazenta wurde mit einer abnormalen Neuroentwicklung in Verbindung gebracht, aber die ursächlichen Mechanismen sind noch weitgehend unbekannt." Die Plazenta ist ein Organ, das den Fötus mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt und Abfallprodukte abtransportiert. Sie produziert auch Hormone, darunter hohe Mengen an ALLO in der späten Schwangerschaft, die die Gehirnentwicklung beeinflussen können. Penn, jetzt L. Stanley James Associate Professor für Pädiatrie am Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons und Leiter der Neonatologie an der Columbia und am NewYork-Presbyterian Morgan Stanley Children's Hospital, prägte den Begriff "Neuroplazentologie", um dieses neue Forschungsgebiet zu beschreiben, das die Funktion der Plazenta mit der Gehirnentwicklung verbindet.
Etwa eines von zehn Kindern wird als Frühgeburt geboren - und erhält somit keine normalen Mengen an ALLO und anderen Hormonen - und bei vielen weiteren Schwangerschaften ist die Plazentafunktion schlecht. Wie die Autoren feststellten, konzentrierte sich ein Großteil der Forschung, die eine beeinträchtigte Plazentafunktion mit Hirnschäden in Verbindung bringt, auf den Gasaustausch oder die Ernährungsprogrammierung und vernachlässigte die wichtige neuroendokrine Rolle der Plazenta. "Viele Ereignisse, darunter Infektionen, Unterernährung und genetische Anomalien, können die Plazentafunktion stören oder, wie bei einer Frühgeburt, die hormonelle Umgebung des sich entwickelnden Gehirns abrupt verändern", schreiben die Autoren. "Solche Veränderungen können die frühe Gehirnentwicklung beeinträchtigen oder die Anfälligkeit des unreifen Gehirns für Schäden erhöhen
Das Team schlussfolgerte, dass ALLO, ein vom Progesteron abgeleiteter GABA-A-Rezeptor (GABAAR)-Modulator, ein "Schlüsselhormon der Plazenta bei der Formung des fötalen Gehirns" sein könnte Frühere Studien haben gezeigt, dass die ALLO-Aktivität im erwachsenen Gehirn die GABA-erge Hemmung verstärkt und sedierende, anxiolytische, anästhetische und krampflösende Wirkungen hervorruft. Und, wie die Forscher weiter betonten: "Eine Vielzahl von Belegen deutet darauf hin, dass ALLO über die GABAAR-Signalübertragung auch ein starker Regulator vieler neurologischer Entwicklungsprozesse ist...".
Für ihre neue Studie entwickelten die Forscher ein Mausmodell, bei dem sie die Produktion von ALLO während der Schwangerschaft selektiv verringern konnten, so dass einige sich entwickelnde Mäusewelpen ausreichend plazentarem ALLO ausgesetzt waren, andere dagegen nicht. Die Ergebnisse zeigten, dass bei männlichen und weiblichen Föten, die beide einem ALLO-Mangel ausgesetzt waren, die männlichen Mäuse - nicht aber die weiblichen - nach der Geburt autismusähnliche Verhaltensweisen zeigten.
In Zusammenarbeit mit Kollegen in den USA, Frankreich und Kanada analysierte das Penn-Labor die Gehirnentwicklung und die langfristigen Verhaltensresultate der Nachkommen. Ihre Studien zeigten, dass männliche Nachkommen, die nicht plazentagängig ALLO ausgesetzt waren, strukturelle Veränderungen im Kleinhirn aufwiesen, einer Hirnregion, die Bewegungen koordiniert und mit Autismus in Verbindung gebracht wird, während ihre Wurfgeschwister dies nicht taten. "Wir beobachteten insbesondere eine Verdickung der Myelinscheiden, der Lipidhülle, die die Nervenfasern schützt und die neuronale Signalübertragung beschleunigt", so Vacher. Die gleiche Art von Verdickung ist auch dafür bekannt, dass sie vorübergehend im Kleinhirn einiger Jungen mit Autismus auftritt.
Die Forscher fanden heraus, dass der Grad der Myelinverdickung bei den jungen männlichen Mäusen mit abnormalem Verhalten korreliert. Je stärker die Myelinscheide verdickt war (gemessen an den Myelinproteinwerten), desto mehr zeigten die männlichen Mäuse autismusähnliche Verhaltensweisen, wie z. B. verminderte Kontaktfreudigkeit und repetitive Aktivitäten.
"Unser experimentelles Modell zeigt, dass der Verlust von plazentarem ALLO die Entwicklung des Kleinhirns, einschließlich der Entwicklung der weißen Substanz, beeinträchtigt", kommentierte Penn. "Die Entwicklung der weißen Substanz des Kleinhirns findet in erster Linie nach der Geburt statt, so dass die Verbindung einer Veränderung der Plazentafunktion während der Schwangerschaft mit anhaltenden Auswirkungen auf die spätere Gehirnentwicklung ein besonders bemerkenswertes Ergebnis ist. Die Ergebnisse bieten eine neue Möglichkeit, eine schlechte Plazentafunktion zu verstehen. Subtile, aber wichtige Veränderungen während der Schwangerschaft oder nach der Geburt können neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern im späteren Leben auslösen."
Um festzustellen, ob ähnliche Veränderungen auch bei menschlichen Säuglingen zu beobachten sind, untersuchten die Forscher postmortales Kleinhirngewebe von Früh- und Termingeborenen, die kurz nach der Geburt gestorben waren. Beim Vergleich des Kleinhirngewebes von männlichen Frühgeborenen mit dem von männlichen Frühgeborenen fanden sie ähnliche Veränderungen bei den Gehirnproteinen. "Der Vergleich des Kleinhirns männlicher und weiblicher Frühgeborener zeigte auch geschlechtsspezifische Veränderungen der Myelinisierungsmarker, was auf Ähnlichkeiten zwischen der ALLO-Insuffizienz der Mausplazenta und der Entwicklung des menschlichen Frühgeborenenhirns hindeutet", so die Wissenschaftler.
Die Forscher führten auch Experimente durch, um das mögliche therapeutische Potenzial der ALL-Verabreichung in ihrem präklinischen Modell zu untersuchen. Sie fanden heraus, dass die männlichen Nachkommen von Mäusen, die in der späten Schwangerschaft eine einzige Injektion von ALLO erhielten, weniger autismusähnliche Verhaltensweisen zeigten. Ähnliche Ergebnisse wurden nach einer Injektion von Muscimol beobachtet, einem Medikament, das die Funktion von GABA-Rezeptoren verstärkt - dieselben Rezeptoren, die auf ALLO reagieren. Auch die Myelinproteinwerte im sich entwickelnden Kleinhirn normalisierten sich durch die Behandlung. "Unsere Studie definiert empirisch eine kritische Rolle für ein spezifisches Plazentahormon, das die fötale Gehirnentwicklung in der späten Trächtigkeit mit postnatalen Entwicklungsfolgen verändern kann", schlussfolgerten sie. "Unsere Ergebnisse unterstützen den potenziellen therapeutischen Nutzen der Verabreichung von ALLO während der Schwangerschaft, wenn ALLO oder seine Vorstufen zu niedrig sind (wie es bei chronischer Plazentainsuffizienz der Fall sein kann), weisen aber auch auf die Notwendigkeit hin, die fetale ALLO-Exposition innerhalb eines angemessenen physiologischen Fensters zu halten", so das Team.
Sie schlagen vor, dass das Verständnis darüber, wie spezifische plazentale Hormone die normale Gehirnentwicklung beeinflussen und wie der Verlust oder die Fehlfunktion der Plazenta zu den neurologischen Beeinträchtigungen bei extrem Frühgeborenen oder nach beeinträchtigten Schwangerschaften beiträgt, die Grundlage für die Entwicklung von Hormonersatzstrategien zur Aufrechterhaltung eines normalen Entwicklungsumfelds und zur Verhinderung langfristiger Beeinträchtigungen des neurologischen Verhaltens bildet.
Penn erklärte weiter: "Zu erkennen, wann wichtige Hormonspiegel abnormal sind, und herauszufinden, wie und wann diese Spiegel angepasst werden müssen, bietet die Möglichkeit zu intervenieren. Die Durchführung weiterer Studien mit unserem Mausmodell und die Messung des Hormonspiegels bei Müttern und Babys könnte zu einer früheren Behandlung führen, um langfristige kognitive und Verhaltensstörungen bei Hochrisiko-Föten und Neugeborenen zu verringern oder zu verhindern."
"Diese Studie ist ein wichtiger erster Schritt, um zu verstehen, wie Hormone in der Plazenta zu bestimmten Ergebnissen im Bereich des menschlichen Neuroverhaltens beitragen können", sagte Studienkoautor Vittorio Gallo, PhD, Interim Chief Academic Officer am Children's National Hospital und Interimsdirektor des Children's National Research Institute. "Wir freuen uns darauf, unsere Zusammenarbeit mit Dr. Penn und ihrem Team fortzusetzen, um herauszufinden, wie Kleinhirnneuronen und Glia auf Umweltfaktoren, einschließlich der Plazentafunktion, reagieren, die die Entwicklung des Gehirns beeinträchtigen können