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Überraschende Entdeckung könnte zu neuen Therapien für Schlaganfall und Herzstillstand führen

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Forscher identifizieren einen Mechanismus, der zu neuen Therapien für Hirnverletzungen durch Sauerstoffmangel führen könnte.

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In einer überraschenden Entdeckung haben Forscher des Massachusetts General Hospital (MGH) einen Mechanismus identifiziert, der das Gehirn vor den Auswirkungen von Hypoxie, einem potenziell tödlichen Sauerstoffmangel, schützt. Diese zufällige Entdeckung, über die sie in Nature Communications berichten, könnte bei der Entwicklung von Therapien für Schlaganfälle sowie für Hirnverletzungen helfen, die unter anderem durch Herzstillstand entstehen können.

Die Studie begann jedoch mit einer ganz anderen Zielsetzung, erklärt der leitende Autor Fumito Ichinose, MD, PhD, ein behandelnder Arzt in der Abteilung für Anästhesie, Intensivpflege und Schmerzmedizin am MGH und leitender Prüfarzt im Anästhesiezentrum für Intensivpflegeforschung. Ein Schwerpunkt von Ichinose und seinem Team ist die Entwicklung von Techniken zur Einleitung einer Scheintotalanimation, d.h. die Vitalfunktionen eines Menschen werden vorübergehend angehalten, um sie später wieder zu erwecken. Dieser Zustand wäre vergleichbar mit dem, den Bären und andere Tiere während des Winterschlafs erleben. Ichinose glaubt, dass die Fähigkeit, einen Scheintod sicher herbeizuführen, wertvolle medizinische Anwendungen haben könnte, wie z. B. das Anhalten der Lebensprozesse eines Patienten mit einer unheilbaren Krankheit, bis eine wirksame Therapie gefunden ist. Es könnte auch dem Menschen ermöglichen, lange Strecken im Weltraum zu reisen (was in der Science-Fiction häufig dargestellt wird).

Eine Studie aus dem Jahr 2005 ergab, dass das Einatmen eines Gases namens Schwefelwasserstoff Mäuse in einen Zustand des Scheintods versetzt. Schwefelwasserstoff, der nach faulen Eiern riecht, wird manchmal als "Kanalisationsgas" bezeichnet Sauerstoffmangel im Gehirn eines Säugetiers führt zu einer erhöhten Produktion von Schwefelwasserstoff. Da sich dieses Gas im Gewebe ansammelt, kann Schwefelwasserstoff den Energiestoffwechsel in den Neuronen stoppen und deren Absterben verursachen. Sauerstoffmangel ist ein Kennzeichen des ischämischen Schlaganfalls, der häufigsten Art des Schlaganfalls, und anderer Verletzungen des Gehirns.

In der Studie in Nature Communications wollten Ichinose und sein Team zunächst herausfinden, was passiert, wenn Mäuse wiederholt und über einen längeren Zeitraum Schwefelwasserstoff ausgesetzt werden. Zunächst traten die Mäuse in einen schlafähnlichen Zustand ein - ihre Körpertemperatur sank und sie waren unbeweglich. "Aber zu unserer Überraschung wurden die Mäuse sehr schnell tolerant gegenüber den Auswirkungen des Einatmens von Schwefelwasserstoff", sagt Ichinose. "Am fünften Tag verhielten sie sich normal und wurden nicht mehr von Schwefelwasserstoff beeinflusst."

Interessanterweise waren die Mäuse, die tolerant gegenüber Schwefelwasserstoff wurden, auch in der Lage, schwere Hypoxie zu tolerieren. Was schützte diese Mäuse vor Hypoxie? Die Gruppe um Ichinose vermutete, dass Enzyme im Gehirn, die Schwefelwasserstoff verstoffwechseln, dafür verantwortlich sein könnten. Sie fanden heraus, dass die Konzentration eines Enzyms, der so genannten Sulfid:Chinon-Oxidoreduktase (SQOR), in den Gehirnen der Mäuse anstieg, wenn sie mehrere Tage hintereinander Schwefelwasserstoff einatmeten. Sie stellten die Hypothese auf, dass SQOR eine Rolle bei der Resistenz gegen Hypoxie spielt.

Es gab starke Beweise für diese Hypothese in der Natur. Zum Beispiel ist bekannt, dass weibliche Säugetiere resistenter gegen die Auswirkungen von Hypoxie sind als männliche - und erstere haben höhere SQOR-Werte. Wenn der SQOR-Spiegel bei Weibchen künstlich gesenkt wird, werden sie anfälliger für Hypoxie. (Östrogen könnte für den beobachteten Anstieg von SQOR verantwortlich sein, da der Schutz vor den negativen Auswirkungen von Hypoxie verloren geht, wenn die Östrogen produzierenden Eierstöcke eines weiblichen Säugetiers entfernt werden) Darüber hinaus sind einige Tiere, die Winterschlaf halten, wie z. B. das dreizehnzeilige Erdhörnchen, sehr tolerant gegenüber Hypoxie, was ihnen das Überleben ermöglicht, da sich der Stoffwechsel ihres Körpers während des Winters verlangsamt. Das Gehirn eines typischen Erdhörnchens hat 100 Mal mehr SQOR als das einer ähnlich großen Ratte. Als Ichinose und Kollegen jedoch die Expression von SQOR im Gehirn der Eichhörnchen "ausschalteten", verschwand ihr Schutz gegen die Auswirkungen von Hypoxie.

Als Ichinose und seine Kollegen den SQOR-Spiegel in den Gehirnen von Mäusen künstlich erhöhten, "entwickelten sie eine robuste Verteidigung gegen Hypoxie", erklärt Ichinose. Sein Team erhöhte den SQOR-Spiegel mittels Gentherapie, ein Ansatz, der technisch aufwändig und derzeit nicht praktikabel ist. Auf der anderen Seite zeigten Ichinose und seine Kollegen, dass das "Abfangen" von Sulfid mit Hilfe eines experimentellen Medikaments namens SS-20 die Konzentration des Gases reduzierte und so die Gehirne der Mäuse verschonte, wenn ihnen der Sauerstoff entzogen wurde.

Menschliche Gehirne haben sehr niedrige SQOR-Werte, was bedeutet, dass selbst eine bescheidene Ansammlung von Schwefelwasserstoff schädlich sein kann, sagt Ichinose. "Wir hoffen, dass wir eines Tages Medikamente haben werden, die wie SQOR im Körper wirken könnten", sagt er und merkt an, dass sein Labor SS-20 und einige andere Kandidaten untersucht. Solche Medikamente könnten zur Behandlung von ischämischen Schlaganfällen eingesetzt werden, aber auch bei Patienten, die einen Herzstillstand erlitten haben, der zu einer Hypoxie führen kann. Das Labor von Ichinose untersucht auch, wie Schwefelwasserstoff auf andere Teile des Körpers wirkt. So ist zum Beispiel bekannt, dass sich Schwefelwasserstoff bei anderen Erkrankungen anreichert, wie zum Beispiel bei bestimmten Arten des Leigh-Syndroms, einer seltenen, aber schweren neurologischen Erkrankung, die in der Regel zum frühen Tod führt. "Für einige Patienten", sagt Ichinose, "könnte die Behandlung mit einem Sulfid-Fänger lebensrettend sein."

Referenz: "Sulfide catabolism ameliorates hypoxic brain injury" von Eizo Marutani, Masanobu Morita, Shuichi Hirai, Shinichi Kai, Robert M. H. Grange, Yusuke Miyazaki, Fumiaki Nagashima, Lisa Traeger, Aurora Magliocca, Tomoaki Ida, Tetsuro Matsunaga, Daniel R. Flicker, Benjamin Corman, Naohiro Mori, Yumiko Yamazaki, Annabelle Batten, Rebecca Li, Tomohiro Tanaka, Takamitsu Ikeda, Akito Nakagawa, Dmitriy N. Atochin, Hideshi Ihara, Benjamin A. Olenchock, Xinggui Shen, Motohiro Nishida, Kenjiro Hanaoka, Christopher G. Kevil, Ming Xian, Donald B. Bloch, Takaaki Akaike, Allyson G. Hindle, Hozumi Motohashi und Fumito Ichinose, 25. Mai 2021, Nature Communications.

DOI: 10.1038/s41467-021-23363-x

Der Hauptautor der Studie ist Eizo Marutani, MD, ein Forscher im MGH Department of Anesthesia Critical Care and Pain Medicine und ein Dozent an der Harvard Medical School (HMS). Ichinose ist auch der William Thomas Green Morton Professor für Anästhesie an der HMS.

Diese Studie wurde durch Zuschüsse des japanischen Ministeriums für Bildung, Wissenschaft, Sport und Technologie, der Japan Science and Technology Agency, der Japan Agency for Medical Research and Development, des National Institute of Neurological Disorders and Stroke, des National Heart, Lung, and Blood Institute, des National Institute of General Medical Science und der National Science Foundation finanziert.