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COVID-19: Wissenschaftler identifizieren menschliche Gene, die SARS-CoV-2-Infektion bekämpfen

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Forschung lokalisiert Interferon-stimulierende Gene, die die Replikation von SARS-CoV-2 kontrollieren.

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Wissenschaftler von Sanford Burnham Prebys haben eine Reihe von menschlichen Genen identifiziert, die eine SARS-CoV-2-Infektion bekämpfen, das Virus, das COVID-19 verursacht. Zu wissen, welche Gene dabei helfen, die Virusinfektion zu kontrollieren, kann den Forschern helfen, die Faktoren zu verstehen, die den Schweregrad der Krankheit beeinflussen, und auch mögliche therapeutische Optionen vorschlagen. Die fraglichen Gene sind mit Interferonen verwandt, den körpereigenen Frontline-Virusbekämpfern.

Die Studie wurde in der Zeitschrift Molecular Cell veröffentlicht.

"Wir wollten ein besseres Verständnis der zellulären Reaktion auf SARS-CoV-2 gewinnen, einschließlich der Frage, was eine starke oder schwache Reaktion auf die Infektion auslöst", sagt Sumit K. Chanda, Ph.D., Professor und Direktor des Immunitäts- und Pathogenese-Programms bei Sanford Burnham Prebys und Hauptautor der Studie. "Wir haben neue Erkenntnisse darüber gewonnen, wie das Virus die menschlichen Zellen, in die es eindringt, ausnutzt, aber wir sind immer noch auf der Suche nach seiner Achillesferse, damit wir optimale antivirale Mittel entwickeln können."

Kurz nach Beginn der Pandemie fanden Kliniker heraus, dass eine schwache Interferon-Antwort auf eine SARS-CoV-2-Infektion zu einigen der schwereren Fälle von COVID-19 führte. Diese Erkenntnis veranlasste Chanda und seine Mitarbeiter dazu, nach den menschlichen Genen zu suchen, die durch Interferone ausgelöst werden, den so genannten Interferon-stimulierten Genen (ISGs), die die SARS-CoV-2-Infektion begrenzen.

Basierend auf den Erkenntnissen von SARS-CoV-1, dem Virus, das von 2002 bis 2004 einen tödlichen, aber relativ kurzen Krankheitsausbruch verursachte, und dem Wissen, dass es SARS-CoV-2 ähnlich ist, konnten die Forscher Laborexperimente entwickeln, um die ISGs zu identifizieren, die die Virusreplikation in COVID-19 steuern.

"Wir fanden heraus, dass 65 ISGs die SARS-CoV-2-Infektion kontrollierten, darunter einige, die die Fähigkeit des Virus hemmten, in Zellen einzudringen, einige, die die Herstellung der RNA unterdrückten, die das Lebenselixier des Virus ist, und eine Gruppe von Genen, die den Zusammenbau des Virus hemmten", sagt Chanda. "Was auch von großem Interesse war, war die Tatsache, dass einige der ISGs die Kontrolle über nicht verwandte Viren, wie die saisonale Grippe, West-Nil und HIV, das zu AIDS führt, zeigten".

"Wir identifizierten acht ISGs, die sowohl die SARS-CoV-1- als auch die CoV-2-Replikation in dem subzellulären Kompartiment hemmten, das für die Proteinverpackung verantwortlich ist, was darauf hindeutet, dass diese verwundbare Stelle ausgenutzt werden könnte, um die virale Infektion zu beseitigen", sagt Laura Martin-Sancho, Ph.D., eine leitende Postdoc-Mitarbeiterin im Chanda-Labor und Erstautorin der Studie. "Das sind wichtige Informationen, aber wir müssen noch mehr über die Biologie des Virus erfahren und untersuchen, ob die genetische Variabilität innerhalb dieser ISGs mit dem Schweregrad von COVID-19 korreliert."

In einem nächsten Schritt werden die Forscher die Biologie der SARS-CoV-2-Varianten untersuchen, die sich weiter entwickeln und die Wirksamkeit des Impfstoffs gefährden. Martin-Sancho merkt an, dass sie bereits begonnen haben, Varianten für Laboruntersuchungen zu sammeln,

"Es ist von entscheidender Bedeutung, dass wir in der Grundlagenforschung nicht nachlassen, jetzt, wo die Impfstoffe helfen, die Pandemie zu kontrollieren", schließt Chanda. "Wir sind so schnell so weit gekommen, weil wir bei Sanford Burnham Prebys und anderswo in die Grundlagenforschung investiert haben, und unsere fortgesetzten Bemühungen werden besonders wichtig sein, wenn, nicht falls, ein weiterer Virusausbruch auftritt."

Referenz: "Functional Landscape of SARS-CoV-2 Cellular Restriction" von Laura Martin-Sancho, Mary K. Lewinski, Lars Pache, Charlotte A. Stoneham, Xin Yin, Mark E. Becker, Dexter Pratt, Christopher Churas, Sara B. Rosenthal, Sophie Liu, Stuart Weston, Paul D. De Jesus, Alan M. O'Neill, Anshu P. Gounder, Courtney Nguyen, Yuan Pu, Heather M. Curry, Aaron L. Oom, Lisa Miorin, Ariel Rodriguez-Frandsen, Fan Zheng, Chunxiang Wu, Yong Xiong, Matthew Urbanowski, Megan L. Shaw, Max W. Chang, Christopher Benner, Thomas J. Hope, Matthew B. Frieman, Adolfo García-Sastre, Trey Ideker, Judd F. Hultquist, John Guatelli und Sumit K. Chanda, 13 April 2021, Molecular Cell.

DOI: 10.1016/j.molcel.2021.04.008

Weitere Autoren der Studie sind Lars Pache, Anshu P. Gounder, Courtney Nguyen, Yuan Pu, Heather M. Curry, Paul D. De Jesus, Ariel Rodriguez-Frandsen und Xin Yin bei Sanford Burnham Prebys. Weitere Autoren sind Mary K. Lewinski, Charlotte A. Stoneham, Aaron L. Oom und John Guatelli von der University of California in San Diego und dem VA San Diego Healthcare System; Mark Becker, Thomas J. Hope und Judd F. Hultquist von der Northwestern University Feinberg School of Medicine; Dexter Pratt, Christopher Churas, Sara B. Rosenthal, Sophie Liu, Fan Zheng, Max W. Chang, Christopher Benner, Trey Ideker und Alan M. O'Neill an der University of California San Diego; Lisa Miorin, Matthew Urbanowski, Megan L. Shaw und Adolfo García-Sastre an der Icahn School of Medicine at Mount Sinai; Stuart Weston und Matthew B. Frieman an der University of Maryland School of Medicine; und Chunxiang Wu und Yong Xiong an der Yale University.

Die Forschung wurde durch die DoD-Stipendien W81XWH-20-1-0270; DHIPC: U19 AI118610; und Fluomics/NOSI: U19 AI135972 unterstützt. Es wurde auch durch großzügige philanthropische Spenden von Dinah Ruch und Susan & James Blair, von der JPB Foundation, dem Open Philanthropy Project (Forschungszuschuss 2020-215611 (5384)) und anonymen Spendern unterstützt. Zusätzliche Unterstützung wurde durch den DARPA Grant HR0011-19-2-0020 und durch das CRIP (Center for research on Influenza Pathogenesis), ein vom NIAID finanziertes Center of Excellence for Influenza Research and Surveillance (CEIRS, Vertrag # HHSN272201400008C), gewährt. Diese Arbeit wurde zusätzlich durch die folgenden Zuschüsse an der Northwestern University Feinberg School of Medicine unterstützt: ein CTSA-Zuschuss an NCATS: UL1 TR002389; ein CTSA-Zuschlag an NUCATS mit der großzügigen Unterstützung der Familie Dixon: UL1 TR001422; und ein Krebszentrum-Zuschlag: P30 CA060553. Zusätzliche Unterstützung wurde durch den folgenden Grant an JG an der UC San Diego gewährt: NIH-Zuschuss R37AI081668. Diese Arbeit wurde auch durch eine großzügige Zuwendung des James B. Pendleton Charitable Trust unterstützt.