{{{sourceTextContent.title}}}

COVID-19-Virus braucht Cholesterin, um in Zellen einzudringen - Was das für Menschen bedeutet, die Statine einnehmen

{{{sourceTextContent.subTitle}}}

Menschen, die cholesterinsenkende Medikamente einnehmen, sind möglicherweise besser dran als andere, wenn sie sich mit dem neuartigen Coronavirus infizieren. Eine neue Studie deutet an, warum: Das Virus ist auf das Fettmolekül angewiesen, um die Schutzmembran der Zelle zu überwinden.

{{{sourceTextContent.description}}}

Um COVID-19 zu verursachen, muss das SARS-CoV-2-Virus mit Gewalt in die Zellen von Menschen eindringen - und es braucht einen Komplizen. Cholesterin, die wachsartige Verbindung, die besser dafür bekannt ist, Arterien zu verstopfen, hilft dem Virus, Zellen zu öffnen und ins Innere zu schlüpfen, berichtet das Labor des Howard Hughes Medical Institute Investigators Clifford Brangwynne.

Ohne Cholesterin kann sich das Virus nicht an der Schutzbarriere einer Zelle vorbeischleichen und eine Infektion verursachen, schreibt das Team in einem Preprint, der auf bioRxiv veröffentlicht wurde. Die Arbeit, die das frühe Stadium der Infektion in im Labor gezüchteten Zellen nachstellt, hat noch nicht den wissenschaftlichen Überprüfungsprozess der Peer Review durchlaufen.

"Cholesterin ist ein integraler Bestandteil der Membranen, die Zellen und einige Viren, einschließlich SARS-CoV-2, umgeben. Es macht Sinn, dass es so wichtig für die Infektion sein sollte", sagt Brangwynne, ein biophysikalischer Ingenieur an der Princeton University.

Dieser Befund könnte die besseren gesundheitlichen Ergebnisse bei COVID-19-Patienten erklären, die cholesterinsenkende Medikamente, so genannte Statine, einnehmen, fügt er hinzu. Obwohl die Wissenschaftler den verantwortlichen Mechanismus noch nicht geklärt haben, deuten diese und eine weitere im letzten Herbst veröffentlichte Studie darauf hin, dass die Medikamente das Eindringen von SARS-CoV-2 in die Zellen verhindern, indem sie ihm Cholesterin entziehen.

Diese Entdeckung der Bedeutung von Cholesterin könnte Wissenschaftlern helfen, neue Überbrückungsmaßnahmen zur Behandlung von COVID-19 zu entwickeln, bis die meisten Menschen geimpft sind, sagt Brangwynne. Die Arbeit könnte auch Licht auf ein seltsames Merkmal der Krankheit werfen: die Bildung von riesigen, zusammengesetzten Zellen, die in den Lungen von COVID-19-Patienten gefunden wurden. In ihren Experimenten sahen die Wissenschaftler ähnliche Megazellen unter dem Mikroskop entstehen

Eine virale Infektion imitieren

Normalerweise untersucht Brangwynnes Team die physikalischen Kräfte, die Moleküle in Zellen organisieren. Doch im Frühjahr 2020 verlagerte sein Labor, wie viele andere auf der ganzen Welt, den Fokus und richtete seine biologische Expertise auf SARS-CoV-2. Sie begannen zu untersuchen, wie virale und menschliche Proteine interagieren, und wie diese Interaktion SARS-CoV-2 in Zellen eindringen lässt. "Wir sind kein Virologie-Labor, wir haben noch nie in diesem Bereich gearbeitet, also haben wir angefangen, über die Werkzeuge und Ansätze nachzudenken, die wir entwickelt haben und die wir verwenden könnten", sagt er.

Brangwynne's Labor arbeitet oft mit im Labor gezüchteten Zellen. Um eine SARS-CoV-2-Infektion zu imitieren, hat sein Team solche Zellen so verändert, dass sie eines von zwei Molekülen tragen, entweder das virale "Spike-Protein" oder das menschliche ACE2-Protein. (Um eine Infektion zu verursachen, muss das Virus seine Membran mit der Zellmembran verschmelzen. Dieser Prozess beginnt, wenn Spike-Proteine auf ihr zelluläres Ziel, ACE2, treffen)

Im Labor beobachteten die Forscher, wie im Labor gezüchtete Zellen mit diesen Proteinen interagierten. Zunächst traten winzige Tentakel aus den Zellen mit ACE2 aus und blieben an den Spike-Proteinen der benachbarten Zellen hängen. An diesen Stellen verschmolzen die beiden Zellmembranen und es bildeten sich Öffnungen, durch die sich der Inhalt der Zellen mischte. Schließlich verschmolzen die beiden Zellen miteinander - ähnlich wie die Wissenschaftler erwarten, dass das Virus mit einer Zelle verschmilzt, um sie zu infizieren.

Die Forscher, darunter David Sanders, Chanelle Jumper und Paul Ackerman aus Princeton, versuchten, diese Zellverschmelzung zu stören. Mithilfe eines automatisierten Systems testeten sie die Auswirkungen von etwa 6.000 Verbindungen sowie von mehr als 30 Veränderungen am Spike-Protein. Diese und andere Experimente legten nahe, dass das Virus nicht in seine Zielzelle eindringen kann, wenn der Membran von SARS-CoV-2 Cholesterin fehlt.

Dies ist nicht der erste Beweis, der Cholesterin impliziert. Die vorherige Studie einer Gruppe an der University of California, San Diego, fand heraus, dass die Immunantwort des Körpers auf das Virus eine Verbindung produziert, die Cholesterin abbaut - in diesem Fall jedoch aus der zelleigenen Membran, nicht aus der des Virus.

"Cholesterin ist als wichtiger Faktor bei einer großen Anzahl von Virusinfektionen sehr gut untersucht worden", sagt Peter Kasson, ein Wissenschaftler an der Universität von Virginia, der die physikalischen Mechanismen von Viruserkrankungen untersucht. "Das Interessante ist, dass die Rolle von Cholesterin beim viralen Eintritt von Virus zu Virus sehr unterschiedlich ist." Es ist nicht genau klar, wie Cholesterin SARS-CoV-2 unterstützt, aber das Verständnis dieses Prozesses könnte Hinweise auf die Biologie der Infektion bieten, sagt Kasson, der nicht an der Forschung beteiligt war.

Die scheinbar günstige Wirkung von Statinen erstreckt sich auch auf andere virale Infektionen. Einige Untersuchungen deuten darauf hin, dass diese Medikamente das Influenzavirus beeinträchtigen, indem sie ihm Cholesterin entziehen, sagt Kasson. Aber das ist möglicherweise nicht der einzige Weg, wie die Medikamente den Verlauf von Virusinfektionen verändern können, sagt er. "Es ist ein bisschen kompliziert, weil Statine auch die Immunantwort modifizieren."

Mysteriöse Megazellen

Als Brangwynnes Experimente liefen, bemerkte sein Team etwas Seltsames. Die Zellen verschlangen sich weiterhin gegenseitig und schütteten ihren Inhalt zusammen wie aufgeschlagene Eier in einer Schüssel. Die zusammengesetzten Zellen, bekannt als Synzytien, die unter dem Mikroskop erschienen, ähneln denen, die in gesundem Gewebe, wie Muskeln und der Plazenta, und bei einigen Viruserkrankungen vorkommen.

"Man wusste bereits, dass das COVID-19-Virus Synzytien bildet, aber die Forscher konnten den Prozess wunderbar visualisieren", sagt Jennifer Lippincott-Schwartz, eine Senior-Gruppenleiterin am Janelia Research Campus des HHMI, die nicht an der Forschung beteiligt war. "Die Zell-Zell-Fusion ist an sich ein wirklich wenig erforschtes Gebiet in der Biologie."

Die Experimente veranschaulichen wahrscheinlich, wie sich die Megazellen in der Lunge von Patienten bilden, sagt sie. "Die Bildung von Synzytien kann im Fall von COVID sehr schädlich sein, da sie Lungengewebe zerstören und zum Tod führen kann."

Brangwynne sagt, es sei noch nicht klar, ob Synzytien eine wichtige Rolle beim Fortschreiten von COVID-19 spielen oder nicht. Aber, schreibt sein Team, die Entdeckung des Beitrags von Cholesterin könnte Wissenschaftlern helfen, die Krankheit zu bekämpfen. "Unsere Ergebnisse unterstreichen den potenziellen Nutzen von Statinen und anderen [ähnlichen] Behandlungen."