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Wie Cyclodextrine funktionieren: Fünf Dinge, die wir von Roquette gelernt haben

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KRIENS, Schweiz: Während das SARS-CoV-2-Virus weltweit um sich greift, untersuchen Unternehmen potenzielle Erreger, die bei der Bekämpfung von Viren helfen könnten. Cyclodextrine, Breitspektrum-Antivirenmittel, die Wirkstoffe an die Schleimhäute abgeben, scheinen zu den Spitzenkandidaten zu gehören.

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Roquette, ein weltweit tätiges Unternehmen, das sich auf die Bereitstellung von pflanzlichen Inhaltsstoffen für den Lebensmittel-, Ernährungs- und Gesundheitsmarkt spezialisiert hat, veröffentlichte kürzlich ein Papier, das beschreibt, wie Cyclodextrine zur Bekämpfung der aktuellen Pandemie beitragen können.

Cyclodextrine als Lösungsvermittler helfen bei der Verabreichung von Medikamenten

Am häufigsten werden Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrine (HPβCDs) als Lösungsvermittler für die Applikation von pharmazeutischen Wirkstoffen auf die Schleimhäute von Nase, Mund, Rachen und anderen Körperregionen eingesetzt. Die Verwendung von Lösungsvermittlern beschleunigt die Entwicklung antiviraler Medikamente, da eine schlechte Wasserlöslichkeit von Wirkstoffen den Prozess der antiviralen Entwicklung oft behindern und komplizieren kann.

Eine adäquate Löslichkeit des Medikaments ist unerlässlich, um die Bioverfügbarkeit und damit die Wirksamkeit der oralen antiviralen Behandlungen zu gewährleisten. Im Falle der parenteralen Therapie, die den Vorteil eines raschen Wirkungseintritts bei kritisch kranken Patienten bietet, ist die Arzneimittellöslichkeit sogar noch kritischer, da intravenöse Lösungen partikelfrei und auf den physiologischen pH-Wert gepuffert sein müssen.

Cyclodextrine als antivirale Mittel bekämpfen aktiv Viren

Zusätzlich zu ihrer Fähigkeit, aktive pharmazeutische Wirkstoffe wirksam dorthin zu bringen, wo sie benötigt werden, wirken modifizierte Cyclodextrine auch als wirksame Breitspektrum-Antivirenmittel, wie in der kürzlich in Science Advances veröffentlichten Studie "Modifizierte Cyclodextrine als Breitspektrum-Antivirenmittel" gezeigt wurde.

Die Autoren dieser Studie kamen zu dem Schluss: "Wir haben ein biokompatibles sulfoniertes CD [Cyclodextrin] synthetisiert, das sich als aktiv gegen eine große Anzahl HS-abhängiger [Heparansulfat-abhängiger] Viren erwiesen hat. Es weist einen viruziden, irreversiblen Breitbandwirkungsmechanismus auf, stellt eine hohe Barriere gegen Virusresistenz dar und ist biokompatibel. Wir konnten seine präventive und therapeutische Wirkung sowohl in Zelllinien als auch in pseudostratifizierten und hoch differenzierten Histokulturen menschlichen Ursprungs nachweisen, die die oberen Atemwege und die Vagina getreu nachahmen, sowie in einem relevanten Mausmodell der HSV-2-Infektion. Modifizierte CDs sind daher ein wirksames Mittel zur Bekämpfung multipler Virusinfektionen"

Cyclodextrine als Adjuvantien verstärken Impfstoffwirkung

Von Unternehmen und Institutionen werden beschleunigte Maßnahmen zur Entwicklung von Impfstoffen gegen die SARS-CoV-2-Infektion ergriffen, da es derzeit keine zugelassenen Impfstoffe gibt. Seit der Freigabe der SARS-CoV-2-Gensequenz Anfang Januar 2020 arbeiten Wissenschaftler rund um die Uhr an der Herstellung stabiler Versionen der Impfstoffe, die hauptsächlich auf Technologien für Subunit-Impfstoffe und mRNA-Impfstoffe basieren.

Nicht lebende Impfstoffantigene, insbesondere Subunit-Impfstoffe, sind jedoch schwach immunogen und benötigen zusätzliche Adjuvans-Komponenten, um die Immunität zu stimulieren. Als Adjuvans induziert HPβCD eine Typ-2-T-Helferzellen-Antwort, erhöht die Antigen-Antigen-spezifischen Antikörpertiter und hält die Immunantwort länger aufrecht. Infolgedessen wirkt HPβCD als sicheres und effizientes Adjuvans bei der Entwicklung erfolgreicher Impfstoffe zur COVID-19-Prävention.

Cyclodextrine als Hilfsstoffe stabilisieren Antikörper

Monoklonale Antikörper können spezifisch gegen das Virus gerichtet sein und Langzeitwirkungen erzielen. Da Proteine jedoch von Natur aus instabil sind, ist die Auswahl geeigneter Hilfsstoffe für die endgültige Formulierung entscheidend für die Aufrechterhaltung der Antikörperstabilität während der Lagerung und des Transports.

Viele Fallstudien zeigen, dass HPβCD in der Lage ist, Proteine unter verschiedenen Stressbedingungen vor Aggregation zu schützen. Darüber hinaus deuten das validierte Sicherheitsprofil in zugelassenen parenteralen, kleinmolekularen Arzneimitteln und die Stabilität von HPβCD selbst darauf hin, dass es ein vielseitiger Hilfsstoff bei der Entwicklung von Antikörperformulierungen ist.

Cyclodextrine als Membrandisruptoren enthalten Infektion

Die Infektion durch umhüllte Viren, einschließlich Coronaviren und Influenzaviren, wird durch virale Bindung an zelluläre Rezeptoren und die Fusion der Virushülle mit der Wirtszellmembran vermittelt. Es gibt Hinweise darauf, dass das in Mikrodomänen in der Virushülle und Zellmembran vorhandene Cholesterin für den erfolgreichen Eintritt von umhüllten Viren in die Wirtszelle erforderlich ist.

Cyclodextrine sind in der Lage, Cholesterin aus Viruspartikeln zu sequestrieren und dadurch eine Störung des Lipidfloats und eine daraus resultierende strukturelle Deformation der Virushülle zu verursachen. Cyclodextrine können auch Cholesterin aus den Membranen der Wirtszellen abbauen, wodurch diese weniger anfällig für eine Virusinfektion werden. In Form von prophylaktischen Nasen- und Rachensprays können Cyclodextrine daher die Virusübertragung über die Atemwege verhindern.

Obwohl Cyclodextrine weder Prävention noch Heilung für COVID-19 bieten, können sie wesentlich zur Entwicklung solcher Massnahmen beitragen. HPβCD kann wirksam als Hilfsstoff zur Verbesserung der Löslichkeit von antiviralen Medikamenten, zur Stabilitätsverbesserung von therapeutischen monoklonalen Antikörpern und als Impfstoff-Adjuvans eingesetzt werden. Cyclodextrine können potenziell zur Eindämmung von Infektionen oder nach struktureller Modifikation als viruzide Wirkstoffe eingesetzt werden.

Das Roquette-Papier ist unter diesem Link https://gmpnews.net/wp-content/uploads/2020/02/Roquette-Position-paper-Coronavirus-combatment-via-cyclodextrins.pdf zu finden.

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