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Difelikefalin in Verbindung mit einer Verringerung der Juckreizintensität und einer Verbesserung der juckreizbedingten Lebensqualität

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1. In dieser doppelblinden Phase-3-Studie mit Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen und einen mäßigen bis starken Juckreiz hatten, wurde bei einem größeren Prozentsatz der Patienten in der Difelikefalin-Gruppe eine klinisch signifikante Abnahme der Juckreizintensität festgestellt als in der Placebo-Gruppe.

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2. Im Durchschnitt waren die Verbesserungen der juckreizbedingten Lebensqualität auch in der Difelikafalin-Gruppe größer.

Evidence Rating Level: 1 (Ausgezeichnet)

Studien-Rundown: Pruritus betrifft die Mehrheit der Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, und ist mit einer verminderten Lebensqualität und einem erhöhten Sterberisiko verbunden. Während die Pathogenese des urämischen Juckreizes noch nicht vollständig verstanden ist, wurden eine Reihe von Hypothesen aufgestellt, darunter ein endogenes Ungleichgewicht des Opioidsystems. Difelikefalin ist ein peripher eingeschränkter, selektiver Kappa-Opioidrezeptor-Agonist, der in Phase 2-Studien mit Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen und einen mäßigen bis starken Juckreiz hatten, einen klinisch signifikanten Nutzen gezeigt hat. Diese Phase-3-Studie ergab, dass Difelikefalin zu einer dramatischen Verringerung der Juckreizintensität sowie zu einer signifikanten Verbesserung der juckreizbedingten Lebensqualität führte, was die Ergebnisse von Studien in früheren Phasen bestätigte. Unerwünschte Ereignisse traten, obwohl sie in beiden Gruppen hoch waren, in der Behandlungsgruppe etwas häufiger auf, wobei Durchfall, Schwindel und Erbrechen am häufigsten auftraten. Dysphorie und Halluzinationen fehlten deutlich, was auf einen möglichen Sicherheitsvorteil von peripher eingeschränkten Kappa-Opioid-Agonisten gegenüber Mu-Opioid- und zentral wirkenden Kappa-Opioid-Rezeptor-Agonisten hinweist. Zwar wurde die Robustheit dieser Daten durch Sensitivitätsanalysen bestätigt, doch sind diese Ergebnisse aufgrund spezifischer Förderkriterien und eines relativ kurzen Follow-ups nur begrenzt verallgemeinerbar.

In-Depth [randomisierte, kontrollierte Studie]: In dieser multizentrischen, doppelblinden Phase-3-Studie wurden 378 Patienten, die sich einer Hämodialyse unterzogen und an mittelschwerem bis schwerem Juckreiz litten, entsprechend der Vorgeschichte von vordefinierten Erkrankungen und der gleichzeitigen Anwendung von Juckreizschutzmitteln stratifiziert und nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 entweder Difelikefalin in einer Dosis von 0,5 mcg/kg oder Plazebo dreimal pro Woche über 12 Wochen erhalten. Zu Beginn der Studie erzielten die Patienten auf der numerischen 24-Stunden-Ratingskala für die schlimmste Juckreizintensität (WI-NRS) ähnliche Werte, durchschnittlich 7,1±1,4 in der Difelikefalin-Gruppe und 7,3±1,6 in der Placebo-Gruppe. In Woche 12 zeigte ein signifikant größerer Anteil der Patienten in der Behandlungsgruppe eine Verbesserung (Abnahme) von mindestens 3 Punkten gegenüber dem Ausgangswert im Wochenmittelwert auf dem 24-Stunden-WI-NRS gegenüber Placebo (49,1% vs. 27,9%; relatives Risiko, 1,65; 95% Konfidenzintervall, 1,26 bis 2,14; P<0,001). Die Behandlungsgruppe erfuhr auch eine größere Verbesserung der Lebensqualität gemäß multidimensionaler Metriken wie der mittleren Veränderung der kleinsten Quadrate gegenüber dem Ausgangswert in der 5-D-Juckreiz-Skala des Gesamtscores (-5,0±0,3 vs. -3,7±0,3) und der mittleren Veränderung der kleinsten Quadrate gegenüber dem Ausgangswert im Skindex-10-Gesamtscore (-17,2±1,3 vs. -12,0±1,2) (alle P-Werte <0,001). Von den fünf Dimensionen des Juckreizes zeigten vier (Verteilung, Dauer, Grad und Richtung) einen Unterschied zwischen den Gruppen zugunsten von difelikefalin. Unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten, waren in der Difelikefalin-Gruppe häufiger (7,9% vs. 4,8%).