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Wirksamkeit und Sicherheit von Lanabecestat zur Behandlung der frühen und leichten Alzheimer-Krankheit

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1. Der BACE1-Inhibitor Lanabecestat war zwar bei der frühen und leichten Alzheimer-Erkrankung gut verträglich, aber in der Regel unwirksam bei der Verlangsamung des kognitiven und funktionellen Verfalls.

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Evidence Rating Level: 1 (Ausgezeichnet)

Amyloid-Plaques und neurofibrilläre Verwachsungen sind die pathologischen Merkmale der Alzheimer-Krankheit (AD). Inhibitoren des beta-Site APP-spaltenden Enzyms 1 (BACE1) können die Bildung von Aβ Peptiden reduzieren. Ziel der randomisierten, weltweit multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten AMARNATH- und DAYBREAK-ALZ-Studien war es daher, die Wirksamkeit und Sicherheit des BACE1-Hemmers Lanabecestat bei der Verlangsamung der kognitiven Verschlechterung und des Krankheitsverlaufs im Vergleich zu Plazebo bei früher und leichter Alzheimer-Erkrankung zu untersuchen. AMARANTH trat im Laufe von 104 Wochen auf und umfasste Personen aus dem gesamten Spektrum von AD-bezogener leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) bis hin zu leichter AD-Demenz. DAYBREAK-ALZ umfasste ebenfalls Patienten mit leichter AD-Demenz, mit einer 78-wöchigen placebokontrollierten Periode und einer anschließenden 78-wöchigen Periode, in der alle Teilnehmer auf Lanabecestat umgestellt wurden. Die Teilnehmer wurden nach dem kognitiven Status zu Beginn der Studie stratifiziert und gleichmäßig auf einmal tägliche Dosen von 20 mg Lanabecestat, 50 mg Lanabecestat oder Placebo randomisiert. Evaluierungsinstrumente zur Bestimmung der Beeinträchtigung waren die 13-teilige Alzheimer Disease Assessment Scale-kognitive Subskala (ADAS-Cog13), Alzheimer's Disease Cooperative Study-Instrumental Activities of Daily Living Inventory (ADCS-iADL), Fragebogen zu funktionellen Aktivitäten (FAQ), Integrierte Alzheimer'sche Krankheits-Ratingskala (iADRS), Klinische Demenz-Ratingsumme der Boxen (CDR-SB), Neuropsychiatrisches Inventar (NPI) und Mini-Mentalstatus-Untersuchung (MMSE). Die gemeldeten unerwünschten Ereignisse, das Gewicht und die Vitalparameter, die Labortests, die körperliche Untersuchung (z.B. neurologisch/bildgebend, dermatologisch) und die Suizidalität wurden ebenfalls während der gesamten Studien bewertet. Schließlich wurden Biomarker in Bezug auf Amyloidmarker (Liquor Aβ-42 und Aβ-40), Hippokampusvolumen (MRI) und Amyloidbelastung (Florbetapir PET) ausgewertet. Das primäre Ergebnis war die Veränderung des ADAS-Cog13 gegenüber dem Ausgangswert. Insgesamt waren 2.218 Teilnehmer für AMARANTH (mittleres [SD]-Alter = 71,3 [7,1] Jahre) und 1.722 für DAYBREAK-ALZ (mittleres [SD]-Alter = 72,3 [7,0] Jahre) zugelassen. Die kognitiven und funktionellen Ausgangswerte waren trotz der Unterschiede im Krankheitsstatus in allen Studien ähnlich, obwohl sie alle mindestens einen SD unter dem Bevölkerungsdurchschnitt für MCI und drei SDs unter dem Durchschnitt für leichte Alzheimer erreichten. Beide Studien wurden vorzeitig wegen Vergeblichkeit abgebrochen, was sich wahrscheinlich auf die Ergebnisse auswirkte. Die Inzidenz der Todesfälle war in beiden Studien in allen Behandlungsgruppen ähnlich; der Studienabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse war in der 50mg-Lanabecestat-Gruppe am höchsten (Differenz 2,5%). Insbesondere die 50mg-Lanabecestat-Gruppe erfuhr eine erhöhte Hypopigmentierung der Haare, und beide Lanabecestat-Gruppen führten zu einer höheren Anzahl von psychiatrischen Notfällen. Hinsichtlich der kognitiven und funktionellen Fähigkeiten während der Studiendauer verlangsamte Lanabecestat den Rückgang im Vergleich zu Placebo nicht. Die 20mg und 50mg Behandlungsarme in AMARANTH zeigten einen signifikant größeren hippokampalen Volumenverlust (-0,52% bzw. -0,48%) im Vergleich zu Placebo, aber diese Befunde wurden bei DAYBREAK-ALZ nicht beobachtet. Es wurden jedoch keine signifikanten Unterschiede bei den kognitiven Maßen gefunden und in bestimmten Fällen wurde eine Verschlechterung der Funktion in den Lanabecestat-Gruppen festgestellt, ohne dass sich die beiden Studien unterschieden. Trotz des vorzeitigen Abbruchs deuten diese großen Studien darauf hin, dass der BACE1-Inhibitor Lanabecestat unter den derzeitigen Bedingungen nicht als krankheitsmodifizierender Wirkstoff zu dienen scheint.