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Die Entdeckung von Stammzellen könnte die Behandlung von Leukämie und anderen Krankheiten verbessern

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Die Unfähigkeit, menschliche Blutstammzellen oder hämatopoetische Stammzellen (HSCs) im Labor zur Selbsterneuerung zu bringen, behindert die Fortschritte bei der Behandlung von Leukämie und anderen Blutkrankheiten.

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Nun, eine neue Studie der University of California, Los Angeles (UCLA) legt nahe, dass die Antwort in einem bestimmten Protein liegen könnte - dessen Aktivierung HSCs in der Kultur stark erweitern kann.

Das UCLA-Team fand heraus, dass ein Protein namens MLLT3 ein wichtiger Regulator der HSC-Funktion ist. Das Protein ist in den HSCs von menschlichen Föten, Neugeborenen und Erwachsenen auf hohem Niveau vorhanden. Allerdings haben kultivierte HSCs einen niedrigen Gehalt an MLLT3.

In einem aktuellen Nature-Paper berichten die Forscher, wie die Manipulation des Gens, das für die Herstellung des Proteins verantwortlich ist, zu einer "mehr als 12-fachen Erweiterung der transplantierbaren" HSCs führte.

Die leitende Autorin der Studienarbeit ist Hanna K. A. Mikkola, Professorin für Molekular-, Zell- und Entwicklungsbiologie an der UCLA. Sie studiert seit mehr als 20 Jahren HSCs.

"Obwohl wir im Laufe der Jahre viel über die Biologie dieser Zellen gelernt haben", sagt Mikkola, "ist eine wichtige Herausforderung geblieben: die Selbsterneuerung von[HSCs] im Labor."

"Wir müssen dieses Hindernis überwinden, um das Feld voranzubringen", fügt sie hinzu.

HSCs benötigen eine leistungsstarke Fähigkeit zur Selbstreplikation

Alle Gewebe und Zellen des Körpers sind auf Blutzellen angewiesen, um sich zu ernähren und zu schützen. Um eine so unerbittliche und belastende Aufgabe zu erfüllen, müssen die Blutkörperchen in der Lage sein, sich selbst zu regenerieren. Bei Erwachsenen haben Blutzellen und Hautzellen die größte Regenerationsfähigkeit aller Gewebe.

Die Aufgabe, neue Blutkörperchen herzustellen, fällt auf HSCs. Täglich produziert der menschliche Körper Milliarden neuer Blutzellen, dank der HSCs, die auch Immunzellen bilden.

HSCs leben im Knochenmark, wo sie sich selbst erneuern und zu verschiedenen Arten von Blut- und Immunzellen heranreifen.

Menschen mit bestimmten Erkrankungen des Blutes oder des Immunsystems - wie z.B. Leukämie - benötigen frische Vorräte an HSCs, um neue Zellen herzustellen. Seit Jahrzehnten verwenden Ärzte Knochenmarktransplantate, um ihre Versorgung zu verbessern.

Allerdings gibt es Grenzen, inwieweit Knochenmarktransplantationen eine Lösung bieten können. So ist es beispielsweise nicht immer möglich, einen passenden Spender zu finden, oder der Körper des Empfängers könnte die transplantierten Zellen ablehnen.

Ein weiteres Problem, das auftreten kann, ist, dass die Anzahl der transplantierten HSCs möglicherweise nicht ausreicht, um genügend Blut oder Immunzellen zur Behandlung der Krankheit zu erzeugen.

Das Problem mit kultivierten HSCs

Wissenschaftler haben versucht, HSCs im Labor als Alternative zur Knochenmarktransplantation zu kultivieren. Verschiedene Versuche, kultivierte HSCs zu transplantieren, haben jedoch ein gemeinsames Problem: HSCs, die Wissenschaftler aus dem Knochenmark entfernt haben, verlieren bald ihre Fähigkeit zur Selbsterneuerung in der Kultur.

Sobald HSCs die Fähigkeit verlieren, neue Kopien von sich selbst anzufertigen, ist die einzige Zukunft, die sie haben, entweder die Differenzierung in spezialisierte Zellen oder der Tod.

Für die neue Studie untersuchten Prof. Mikkola und ihr Team, was mit den Genen geschah, da die HSCs ihre Fähigkeit zur Selbsterneuerung im Labor verloren.

Sie sahen, dass einige Gene ausgeschaltet wurden, als dies geschah. Die Gene, die ausgeschaltet wurden, variierten je nach Zelltyp, den die HSCs bildeten.

Um einen genaueren Blick darauf zu werfen, generierte das Team HSC-ähnliche Zellen aus adulten pluripotenten Stammzellen, die sich nicht selbst replizieren konnten, und beobachtete dann ihre Genaktivität.

Dieses Experiment zeigte, dass es einen starken Zusammenhang zwischen der Selbsterneuerungsfähigkeit von HSCs und der Aktivität des MLLT3-Gens gibt.

Aktives MLLT3 ist eine notwendige Bedingung

Es scheint, dass die hohe Expression von MLLT3 eine ausreichende Versorgung mit seinem Protein gewährleistet, das die notwendigen Anweisungen für die Selbsterneuerung von HSCs enthält.

Das Protein hilft den Maschinen der HSC, weiterzuarbeiten, während die Zelle eine Kopie von sich selbst macht.

Weitere Experimente zeigten, dass die Einführung eines aktiven MLLT3-Gens in den Kern von HSCs in Laborkulturen ihre Fähigkeit zur Selbstreplikation um den Faktor 12 erhöhte.

"Wenn wir über die Menge an Blutstammzellen nachdenken, die zur Behandlung eines Patienten benötigt werden, ist das eine beträchtliche Anzahl."

Prof. Hanna K. A. Mikkola

Andere Studien, die versucht haben, HSCs in Kultur zur Selbsterneuerung zu bringen, haben kleine Moleküle verwendet. Prof. Mikkola und ihr Team hatten jedoch Probleme mit diesem Ansatz.

Sie fanden heraus, dass die Zellen nicht in der Lage waren, das Niveau des MLLT3-Proteins aufrechtzuerhalten, und sie funktionierten nicht gut, als das Team sie in Mäuse transplantierte.

Kombination der beiden Methoden

Das Team fand heraus, dass die Kombination der niedermolekularen Methode mit der Aktivierung des MLLT3-Gens HSCs erzeugte, die sich bei Mäusen richtig in das Knochenmark integrierten.

Diese HSCs produzierten auch alle richtigen Arten von Blutzellen und behielten ihre Fähigkeit zur Selbsterneuerung bei.

Ein Anliegen der Wissenschaftler bei der Herstellung von transplantierbaren HSCs im Labor ist es, sicherzustellen, dass sie korrekt funktionieren, sobald sie sich im Körper befinden.

Die HSCs müssen in der Lage sein, sich im richtigen Tempo selbst zu replizieren, und sie dürfen keine Mutationen entwickeln, die zu Krankheiten wie Leukämie führen könnten.

Es scheint, dass die Sicherstellung eines stabilen MLLT3-Proteingehalts diese Anforderungen erfüllt.

Die Forscher arbeiten nun an Methoden, um MLLT3 sicherer und einfacher zu manipulieren.