Begleitende und ergänzende Diagnostik in der Onkologie und darüber hinaus

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Die Heterogenität von Krankheiten und die Variabilität zwischen den Patienten tragen zu Unterschieden in der Wirksamkeit und Sicherheit von Medikamenten bei. Diese Variabilität löst einen Zyklus von Trial-and-Error aus, der sich fortsetzt, bis für jeden einzelnen Patienten ein geeignetes, sicheres und wirksames Medikament identifiziert wird. Die personalisierte Medizin verspricht, die Trial-and-Error-Methode durch die Einbeziehung prädiktiver Biomarker in die therapeutische Entscheidungsfindung zu beseitigen.

Ein kumulatives Verständnis der Krankheitsmechanismen und Fortschritte in der molekularen Diagnostik in den letzten Jahren haben zu einem Anstieg der Anzahl der zu entwickelnden prädiktiven Biomarker-Assays geführt. Diese Assays können als Begleit- oder Ergänzungsdiagnostika eingestuft werden, und eine Reihe von ihnen sind derzeit von der US Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Während die meisten in Verbindung mit onkologischen Therapien eingesetzt werden, können auch andere Therapiegebiete von diesen prädiktiven Assays profitieren.

Die Onkologie hat die Entwicklung und das Wachstum der Begleit- und komplementären Diagnostikindustrie vorangetrieben. Prädiktive Biomarker-Assays wurden erstmals in den 1970er Jahren entwickelt, als sich herausstellte, dass die Wirksamkeit von Tamoxifen mit dem Östrogenrezeptorstatus bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs korreliert.1 Anschließend, als Genentech den HER2-Rezeptorantagonisten Trastuzumab entwickelte, arbeitete sie mit Dako zusammen, um einen in vitro-diagnostischen Assay zu entwickeln, um Brustkrebspatientinnen auf HER2-Überexpression zu untersuchen. 1998 wurde dieser Immunhistochemie (IHC)-Assay, bekannt als HercepTest, als erste Begleitdiagnose von der FDA zugelassen. Seitdem haben mehrere Onkologieprodukte das medikamentendiagnostische Co-Entwicklungsmodell übernommen, obwohl die FDA auch die Zulassung der Begleitdiagnostik und der entsprechenden Medikamente zu unterschiedlichen Zeiten zulässt.

Die FDA definiert eine Begleitdiagnose als "ein Medizinprodukt, oft ein In-vitro-Gerät, das Informationen liefert, die für die sichere und effektive Anwendung eines entsprechenden Medikaments oder biologischen Produkts unerlässlich sind" Die Begleitdiagnostik soll Patienten identifizieren, die am ehesten von einem bestimmten Therapeutikum profitieren oder umgekehrt, die aufgrund des Produkts am ehesten unter schwerwiegenden Nebenwirkungen leiden. Insbesondere ist der begleitende diagnostische Test auf dem Etikett des entsprechenden Medikaments oder biologischen Produkts unter Indikationen und Anwendung oder Patientenauswahl gekennzeichnet.

Obwohl es noch keine offizielle Definition der komplementären Diagnostik gibt, hat die FDA einen Definitionsentwurf vorgelegt. Darin heißt es, dass die ergänzende Diagnostik "eine biomarkerdefinierte Teilmenge von Patienten identifiziert, die besonders gut auf ein Medikament ansprechen und die Risiko-/Nutzenbewertung für einzelne Patienten unterstützen, aber keine Voraussetzung für die Aufnahme des Medikaments sind"

Derzeit sind 32 Medikamente mit 33 onkologischen Begleitdiagnosen verknüpft, die von der FDA zugelassen oder für die Verwendung zugelassen wurden. Diese Assays helfen, relevante Patientenpopulationen basierend auf dem Wirkmechanismus des Medikaments zu identifizieren. In vitro-Diagnostika wie das EGFR pharmDx Kit (Dako), der cobas KRAS Mutation Test (Roche Molecular Systems), das Praxis Extended RAS Panel (Illumina) und die FoundationOne CDx (Foundation Medicine) helfen beispielsweise, Darmkrebspatienten zu identifizieren, die für eine Behandlung mit den EGFR-Inhibitoren Cetuximab und Panitumumab in Frage kommen, basierend auf EGFR-Rezeptorexpression oder dem Fehlen von KRAS-Mutationen. Ähnlich wurden IHC-, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungs- und Next-Generation-Sequenzierungsassays von Ventana Medical Systems, Abbott Molecular und Foundation Medicine entwickelt, um nicht-kleinzellige Lungenkrebspatienten zu identifizieren, die sich einer Behandlung mit ALK-Inhibitoren (Ceritinib, Crizotinib und Alectinib) unterziehen können. Diese Assays bestimmen qualitativ die ALK-Expression und die Genumstellung. Die Begleitdiagnostik ist auch für Eierstock-, Magen-, Urothel- und Gebärmutterhalskrebs sowie für Melanome zugelassen.

Im Jahr 2015 genehmigte die FDA Dakos PD-L1 IHC 28-8 pharmDx als erste ergänzende Diagnose für das Onkologiemedikament Nivolumab bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Derzeit verfügen zwei Onkologiemedikamente (Nivolumab und Atezolizumab) über eine komplementäre Diagnostik, deren Indikationen um Melanom und Urothelkarzinom erweitert werden.2 Die IHC-Assays von Dako und Ventana messen die PD-L1-Proteinexpression, um Patienten zu identifizieren, die eine bessere Reaktion auf die PD-1-Rezeptorhemmer zeigen können, aber die Assays sind keine Voraussetzung für die Aufnahme des Medikaments.

Die Onkologie umfasst rund 87 Prozent des Marktes für Begleitdiagnostika in Nordamerika und 95 Prozent in Europa. Da sich fast 60 Prozent der Medikamente in der späten klinischen Entwicklung auf Biomarker-Daten stützen, wird erwartet, dass die Onkologie weiterhin die führende Rolle im Bereich der personalisierten Medizin einnehmen wird.

Nach dem Vorbild der Onkologie entwickeln biopharmazeutische Unternehmen auch in anderen Krankheitsbereichen Begleit- und Ergänzungsdiagnostika. Einige Schätzungen deuten darauf hin, dass fast die Hälfte der Therapien, die sich derzeit in klinischen Phase-3-Studien befinden, mit einem nicht-onkologischen Biomarker-Assay assoziiert sind.4 Im Folgenden werden die wichtigsten Therapiegebiete für die Begleit- und komplementäre diagnostische Entwicklung diskutiert.

Im Jahr 2012 genehmigte die FDA Quest Diagnostics' Stratify JCV - einen Immunoassay zur Unterstützung der Risikostratifizierung bei Patienten mit Multipler Sklerose, die Natalizumab erhalten. Die Begleitdiagnostik erkennt Anti-JC-Virus-Antikörper, die mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung einer seltenen, aber schweren Hirninfektion bei Patienten nach längerer Natalizumab-Therapie verbunden sind.

Von den 261 FDA-zugelassenen Arzneimitteln mit pharmakogenomischen Kennzeichnungsinformationen werden 54 zur Behandlung von psychiatrischen oder neurologischen Erkrankungen eingesetzt. Dieser Therapiebereich ist daher ein geeigneter Kandidat für die Entwicklung von Begleit- und komplementärer Diagnostik. Obwohl es derzeit keine FDA-zugelassenen pharmakogenomischen Begleiter oder ergänzende Diagnostika für neurologische Erkrankungen gibt, stehen mehrere von CLIA zertifizierte, laborseitig entwickelte Tests zur Verfügung. So bewerten beispielsweise der GeneSight Psychotropic-Test von Assurex Health und der PGxPsych-Test von Admera Health den Einfluss mehrerer individueller Genvarianten, um das Ansprechen des Patienten auf 38 bis 60 neuropsychiatrische Medikamente vorherzusagen. Vor kurzem kündigte Adial Pharmaceuticals Pläne an, Phase-3-Studien über ihr Alkoholkonsumstörungsdroge AD04 bei Patienten mit Zielgenotypen zu beginnen. Das Unternehmen hat in Zusammenarbeit mit Eurofins Scientific eine quantitative Polymerase-Kettenreaktionsbasierte Begleitdiagnostik entwickelt, um die geeignete Patientenpopulation zu identifizieren.

Da die Weltbevölkerung von Menschen ab 65 Jahren weiter wächst, ist es unerlässlich, Medikamente und Begleitdiagnostika für altersbedingte neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit (AD) zu entwickeln. Liquorspiegel von Aβ oder Tau- und Positronen-Emissions-Tomographie (PET) Neurobildgebende Biomarker werden als potenzielle Begleitdiagnostika in einer klinischen Phase-3-Studie mit Gantenerumab von Roche bei Patienten mit prodromaler AD untersucht.5 Andere klinische Studien, die gleichzeitig AD-Medikamente (Merck's Verubecestat und Eli Lilly's Solanezumab) evaluierten, und die Diagnostik zeigten keine signifikanten Vorteile.

In den letzten zwei Jahrzehnten haben Biologika wie Anti-TNF-α Medikamente das Management von Entzündungskrankheiten, einschließlich rheumatoider Arthritis, revolutioniert. Da jedoch ein Drittel der Patienten nicht ausreichend auf diese Wirkstoffe reagiert, kann es teuer werden, sich allein auf Studien zu verlassen, um den geeigneten biologischen Wirkstoff zu identifizieren. Daher können einzelne Nukleotidpolymorphismen in TNF-α oder sein Rezeptor und andere Genvarianten als prädiktive Biomarker bei der Entwicklung von Begleit- und komplementärer Diagnostik verwendet werden, um Patienten zu potenziellen Ansprechpartnern und Nicht- Ansprechpartnern zu machen. Darüber hinaus wurden von Crescendo Bioscience weitere Protein-Biomarker, die an der Immunregulation beteiligt sind, in das Vectra DA-Testpanel integriert, um Patienten anhand der Schwere der Erkrankung zu klassifizieren und Veränderungen als Reaktion auf eine medikamentöse Behandlung zu messen.6

Begleitdiagnostika, die den HIV-Tropismus testen, identifizieren Patienten, die für die Behandlung mit dem antiretroviralen Medikament Maraviroc geeignet sind. Maraviroc hemmt spezifisch den Eintritt des CCR5-Rezeptor-abhängigen HIV-Virus, nicht aber des CXCR4-Rezeptor-abhängigen oder dualen tropischen Virus. Daher ist der HIV-Tropismus-Test eine Voraussetzung für den Einsatz des Medikaments.

Pharmakogenomische Studien deuten darauf hin, dass Personen mit spezifischen Genvarianten als Reaktion auf zwei antiretrovirale Medikamente - Abacavir und Efavirenz - einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen ausgesetzt sein können. Obwohl es keinen FDA-zugelassenen Test gibt, der dies bestätigt, stehen mehrere laborentwickelte Testpanels zur Verfügung. Darüber hinaus können Hepatitis-C-infizierte Patienten mit spezifischen Genvarianten gegen die antiviralen Wirkstoffe Mericitabin und Danoprevir resistent sein.

Die zunehmende Antibiotikaresistenz stellt die Behandlung von Infektionskrankheiten vor erhebliche Herausforderungen. Im Jahr 2012 arbeitete Cempra Pharmaceuticals mit Curetis zusammen, um dessen PCR-basierte molekulare Diagnoseplattform zu nutzen, um die Diagnose von Krankheitserregern während der Phase-3-Studie mit seinem Lungenentzündungsmittel zu unterstützen. Obwohl das Medikament von der FDA nicht zugelassen wurde, ebnete die Studie den Weg für eine medikamentendiagnostische Co-Entwicklung im Bereich der Infektionskrankheiten. Anfang des Jahres veröffentlichte die FDA ein Leitfaden zur Förderung der koordinierten Entwicklung von antimikrobiellen Medikamenten und antimikrobiellen Empfindlichkeits-Testgeräten.

Mukoviszidose ist eine autosomal rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im CFTR-Gen gekennzeichnet ist, das für einen Ionenkanal kodiert. Fast 2.000 krankheitsverursachende Mutationen wurden identifiziert und klassifiziert, basierend auf der Art des Defekts, den sie verursachen. Die derzeit auf dem Markt erhältlichen Medikamente gegen Mukoviszidose wirken gegen spezifische CFTR-Mutationen. So ist beispielsweise Evakzeptor bei Patienten, die für die F508del-Mutation homozygot sind, nicht wirksam; jedoch sind Kombinationen von Lumacaftor und Evakzeptor oder Tezacaftor und Evakzeptor bei solchen Patienten von Vorteil. Daher wird ein CFTR-Mutationstest vor Behandlungsbeginn empfohlen.

Mehrere nukleinsäurebasierte CFTR-Mutationsdetektionstests wurden für die Verwendung durch die FDA freigegeben. Dazu gehören unter anderem der Cystic Fibrosis Genotyping Assay (Celera Diagnostics), InPlex CF Molecular Test (Third Wave Technology), Verigene CFTR und Verigene PolyT (Nanosphere Inc.) sowie das xTAG Cystic Fibrosis 39/60 Kit (Luminex Molecular Diagnostics). Der jüngste zugelassene Test ist Illumina's MiSeqDx Cystic Fibrosis 139-Variant Assay, der auf der Sequenzierungstechnologie der nächsten Generation basiert.

Obwohl die Onkologie derzeit den Bereich der Begleit- und komplementären Diagnostik dominiert, ermöglichen die Entdeckung prädiktiver Biomarker und der technologische Fortschritt Fortschritte in anderen Therapiebereichen. Während Infektionskrankheiten und Mukoviszidose aufgrund ihrer relativ unkomplizierten Pathogenese für einen schnellen Fortschritt zugänglich sein können, sind heterogene Krankheitszustände wie Asthma, Alzheimer und psychiatrische Störungen viel schwieriger. Wissenslücken über das Fortschreiten der Erkrankung und der Mangel an prädiktiven Biomarkern begrenzen die Entwicklung von Begleit- und komplementären Diagnoseverfahren für diese polygenen Erkrankungen. Weitere Herausforderungen sind die Schwierigkeit bei der Probenahme und die geringe Anzahl von Blutbiomarkern.

Trotz dieser Herausforderungen wird der Markt für Begleit- und ergänzende Diagnostika bis 2024 auf über 7 Milliarden US-Dollar geschätzt. Die Branche erlebt einen Wandel weg vom Paradigma "One Drug, One Test", bei dem Unternehmen jetzt Hochdurchsatzsysteme und Multibiomarker-Panels formulieren, um auf mehrere Medikamente gleichzeitig zu testen. Dieser Fluss fordert die Regulierungsbehörden auf, Richtlinien für ergänzende Diagnosen und laborentwickelte Tests zu formulieren, um die Patientensicherheit zu gewährleisten.