Wie der Serial Entrepreneur Robert Hariri die Zelltherapie revolutioniert

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Warum? Nun, er ist nicht nur Jet-Aviator, Chirurg, biomedizinischer Wissenschaftler und erfolgreicher Serienunternehmer in zwei Branchen (d.h. Biomedizin und Luft- und Raumfahrt), sondern hat auch Spielfilme und Dokumentationen produziert, mehr als 200 Artikel veröffentlicht und über 170 erteilte oder angemeldete Patente verfügt. Und obwohl er Kapitän beim Militär, Professor für Chirurgie und Forschungsdirektor im Traumazentrum war, ist Hariri wahrscheinlich am bekanntesten für seine Entdeckung pluripotenter Stammzellen aus der Plazenta, dem grundlegenden Organ für sein neuestes Projekt, Celularity, ein kommerzielles Zelltherapeutikunternehmen, für das er als CEO fungiert.

Celularity, ein Ausläufer von Celgene, machte im Februar 2018 große Schlagzeilen, als es 250 Millionen Dollar sammelte, um die Entwicklung seiner Stammzellplattform zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen und schließlich zur Verzögerung des Alterungsprozesses zu beschleunigen. Aber es ging nicht nur um den Erlös oder das, was das Unternehmen erreichen wollte, sondern auch um die beteiligten Teilnehmer. Zu den Unternehmensinvestoren gehörten beispielsweise Celgene, Human Longevity, Sorrento Therapeutics und United Therapeutics. Zu den Privatinvestoren gehörten Life Coach Tony Robbins, der ehemalige Apple und Pepsi CEO John Sculley, der Gründer von GV (ehemals Google Ventures) Bill Maris, der ehemalige FDA-Kommissar Dr. Andrew Von Eschenbach sowie XPRIZE und der Gründer der Singularity University, Dr. Peter Diamandis, der ebenfalls Mitbegründer von Celularity ist. Es scheint, dass alles buchstäblich in Hariris Vision von gespendeten Plazentas eingeflossen ist, um die zelluläre Medizin in ein wissenschaftlich validiertes Feld zu verwandeln, das skalierbar und breit einsetzbar ist - eine Aufgabe, die er vor mehr als 22 Jahren angegangen ist. Um die Bedeutung der heutigen Celularität am besten zu verstehen, ist es zunächst notwendig, die Ankunft von Hariris Plazenta-Epiphanie und seine Reise als Serienunternehmer zu verstehen.

Weil er vor dem Besuch der Medizinischen Fakultät zum Ingenieur ausgebildet wurde, sagt Hariri, dass er immer noch in Sachen Systemtechnik denkt. Er nutzte diese Wissensdatenbank, um sein erstes Unternehmen zu gründen. "Ich habe einige chirurgische Instrumente erfunden, die ich dann an eine große Instrumentenfirma verkauft habe", erzählt er. Es war diese Erfahrung, die ihm den Anstoß für die Wirtschaft gab, denn er sah, was mit Innovationen im Gesundheitswesen möglich war. Hariri entwickelte in den späten 1980er Jahren ein weiteres Unternehmen im Bereich der Neurochirurgie, das von J&J kapitalisiert wurde. Kurz darauf gewannen Stammzellen immer mehr an Bedeutung, und als Neurochirurg sah Hariri diese als mögliche therapeutische Plattform, um die Patienten zu behandeln, an denen er am meisten interessiert war (d.h. diejenigen mit Hirnverletzungen). Aber er hatte keine Ahnung, wie kompliziert das Feld ist oder welche Einschränkungen es hat. "Als Stammzellen zum ersten Mal als Forschungsplattform auftauchten, war ihre Gewinnung auf embryonales und fetales Material beschränkt", erinnert er sich. Dies führte zu Gruppen, die versuchten, die Beschaffung und Vernichtung menschlicher Embryonen zu rechtfertigen oder sich für die Beschaffung von Stammzellen durch Abortusmaterial aussprachen. Obwohl beide wissenschaftlich valide Orte, um Stammzellen zu finden, sah Hariri diese als mit potenziellen Problemen behaftet an.

"Abgesehen von moralischen und ethischen Debatten schien es unpraktisch, Stammzellrohstoffe aus diesen beiden Quellen zu gewinnen", erklärt er. "Menschen, die Stammzellen aus Embryonen gewinnen, tun dies im Blastozystenstadium, das nur wenige Wochen nach der Entwicklung liegt." Es stellt sich heraus, dass etwa nur eine von fünf befruchteten Eizellen, die eine Blastozyste erreicht, jemals ein vollständig geformtes gesundes Neugeborenes erschafft, wobei die meisten spontan im ersten Trimester enden. "Die Entnahme embryonaler Stammzellen birgt die Gefahr, dass sie stark abnormal sind, was ich tatsächlich gezeigt habe." Ähnliche Qualitätskontrollprobleme treten bei der Gewinnung von Stammzellen aus Abortusmaterial oder adultem Knochenmark auf. "Mit diesen Methoden müssen Sie herausfinden, wie Sie Systeme einbauen können, um die Kontrolle über einen so unkontrollierten Ursprung zu erlangen", sagt er. Für Hariri schien die Beschaffung von Stammzellrohstoffen ein lösungsbedürftiges Problem zu sein.

Während er Mitte der 90er Jahre als außerordentlicher Professor für Chirurgie an der Cornell arbeitete, sagt Hariri, dass er eine kleine Offenbarung hatte. "Durch Forschung und Beobachtung bin ich zu der Überzeugung gelangt, dass die Plazenta nicht nur eine vaskuläre Schnittstelle zwischen dem mütterlichen und sich entwickelnden fetalen System ist, sondern dass sie irgendwie als Versorgungslager für Stammzellen im Embryo und in der Fetogenese dient", sagt er. Er erklärt, dass eine Mutter 50 Prozent der DNA zu dem sich entwickelnden Fötus beiträgt. Das bedeutet, dass die Mutter nur zu 50 Prozent immunologisch auf den Fötus abgestimmt ist, aber den Fötus und seine Plazenta neun Monate lang ohne Abstoßung trägt. In einer Leihmutterschaft trägt eine Mutter einen Fötus und seine Plazenta, für die sie neun Monate lang keine Beziehung hat, ohne dass ihr Immunsystem sie als fremd erkennt. Hariri wollte wissen, wie das funktioniert. "Wusstest du, dass Frauen mit bestimmten Autoimmunerkrankungen während der Schwangerschaft in den Genesungsprozess gehen? Doch wenn die Schwangerschaft vorbei ist, erleidet die Mutter einen Rückfall." Noch eine interessante Tatsache: Etwa jede 1.000. Schwangere hat eine Form von Krebs. Allerdings ist die berichtete Inzidenz der mütterlichen auf die fetale Übertragung von Krebs im Wesentlichen Null. "Warum ist das so?", fragt er. "Die Plazenta bei einer schwangeren Frau bekommt 50 Prozent ihrer Blutversorgung, also warum metastasiert sie nicht wie verrückt für den Fötus?"

Überzeugt, dass die postpartale Plazenta das Stammzell-Allotransplantat der Natur (universelles Spendergewebe) sein könnte, glaubte Hariri, dass das Organ das Potenzial als Beschaffungslösung hatte, bei der Stammzellen (falls das Organ dies bewiesen hatte) unter viel strengeren Standards beschafft und Verarbeitungs- und Herstellungsmethoden unterzogen werden könnten, die für die Produktion konsistent gemacht werden könnten. "Zellen, die aus der Plazenta eines gesunden Neugeborenen entnommen wurden, haben den Qualitätskontrollprozess der Natur durchlaufen, und jede Anomalie, die mit dem Leben unvereinbar ist, würde zum spontanen Abbruch einer Schwangerschaft führen", teilt er. Jetzt musste er nur noch beweisen, dass die postpartale Plazenta den Schlüssel zur Gewinnung großer Mengen wirklich wichtiger und sehr vielseitiger Zellen darstellt. Allerdings würde dies ein Team von Forschern erfordern - und das würde den Aufbau eines Unternehmens erfordern.

Für Hariri war klar, dass die Gewinnung von Plazenta-Rohstoffen aus einem relativ gleichmäßigen biologischen Ereignis oberste Priorität hatte. "Die Biologie eines Neugeborenen im Schwangerschaftsalter von 40 Wochen, plus oder minus zwei Wochen, nähert sich einem Grad an Konsistenz, den ich nirgendwo sonst sehen konnte", erklärt er. "Zweitens würde die Unterwerfung der Geber unter die richtigen Einschlusskriterien sicherstellen, dass der Rohstoff eine bestimmte Grundqualität aufweist, was die höchste Wahrscheinlichkeit bietet, dass ein entwickeltes Endprodukt eine gewisse Konsistenz aufweist." Eine weitere schöne Sache über das Erhalten von Plazenta von Neugeborenen ist, dass sie alle am gleichen Ort (d.h. in der Arbeits- und Entbindungssuite) und an einem Punkt auftauchen, an dem es absolut kein Risiko für den Patienten gibt. Darüber hinaus bietet die Plazenta-Ernte die Möglichkeit, die Entwicklung der Gesundheitsgeschichte des Spenders zu verfolgen und diese Informationen zusätzlichen Auswahlkriterien zu unterwerfen. "Sagen wir, ich will sicherstellen, dass ich nie Material habe, das von einem Kind stammt, das in den ersten fünf Lebensjahren Diabetes entwickelt", nennt er als Beispiel. "Ein solches System könnte es uns ermöglichen, genau das zu tun."

Obwohl Hariris Intuition ihm sagte, dass die Plazenta als Nebenprodukt einer vollzeitigen gesunden Schwangerschaft das Potenzial hatte, das beste Ausgangsmaterial für Stammzellen zu sein, da er dies noch nicht bewiesen hatte, musste er herausfinden, wie er ein Unternehmen gründen konnte, um Plazenta unter Kontrolle zu bekommen. Dies bedeutete den Aufbau eines Unternehmens, das werdenden Eltern einen Service bot, bei dem sie angemeldet und Daten gesammelt werden konnten. Dazu wäre es erforderlich, ein Inkassoverfahren sowie eine Anmelde- und Einwilligungsdokumentation zu entwerfen. Gesammelte Materialien würden nicht nur gelagert, sondern auch recherchiert und möglicherweise zu Produkten verarbeitet. Seine ursprüngliche Idee war es, ein Büro zu eröffnen und einen Verarbeitungsvertrag mit einer Nabelschnurblutbank abzuschließen. Aber je mehr er darüber nachdachte, desto mehr erkannte er, was alles damit zu tun hatte, und um das, was getan werden musste, bestmöglich zu managen, war sein ganzes Engagement erforderlich.

1997 beschloss Hariri, seinen Fakultätsjob bei Cornell zu verlassen, um LifeBank (später bekannt als Anthrogenesis) zu gründen, ein Unternehmen, das das Servicegeschäft des Bankkredits von Nabelschnurblut von Neugeborenen für Familien nutzen würde, um postpartale Plazenta ordnungsgemäß zu sammeln, zu ernten und zu verarbeiten. Aber im Gegensatz zu anderen Anbietern solcher Bankdienstleistungen hatte Hariri Pläne, ein Labor mit bedeutenden Forschungskapazitäten einzurichten, um zu untersuchen, ob die Plazenta eine Quelle für andere Zellen (d.h. Stammzellen) ist, die einen klinischen Wert haben könnten. "Jeder dachte, ich hätte den Verstand verloren", lacht er. "Denken Sie daran, dass meine klassischen Forschungsaktivitäten Themen wie die Biologie des Tumornekrosefaktors (TNF) und traumatische Hirnverletzungen waren." Einige Leute dachten, dass, wenn die Verwendung der Plazenta für Stammzellen eine so gute Idee wäre, warum hatte nicht schon ein Geburtshelfer daran gedacht? Andere argumentierten über die Lebensfähigkeit von postpartalen Plazentas. Aber Hariri sah die Dinge anders. Er glaubte, dass der Geburtshelfer zu sehr damit beschäftigt war, sich um das Neugeborene und die Mutter zu kümmern, um darüber nachzudenken, was sich im Biohazard-Abfallbeutel befand (wo die postpartale Plazenta typischerweise landete) und was sich innerhalb der Plazenta als nützlich für die Entwicklung biologischer Medikamente erweisen könnte.

Um die Dinge in Gang zu bringen, brauchte es "Stiefel vor Ort", wobei Hariri die Verbraucher und Geburtshelfer direkt über LifeBank als Service für werdende Eltern aufklärte und vermarktete. Er gibt zu, dass sich sein M.D. und Ph.D. als sehr nützlich erwiesen haben, um Zugang zu geschäftigen OB-Praktiken zu erhalten. "Mein Blickwinkel war die Bildung, also ging ich daran, Beziehungen zu Geburtshelfern aufzubauen, indem ich ihnen etwas mitbrachte, was sie wissen mussten", sagt er. Er tat dies mit einer Vielzahl von Mitteln, darunter Telefongespräche und persönliche Treffen. "Ich wurde schnell zu einem willkommenen Gast in Arztpraxen und Krankenhäusern und wurde sogar eingeladen, große Runden durchzuführen und Anwohner auszubilden", fügt er hinzu. "Viele dieser OBs wurden zu unseren Kunden, und einige gingen sogar so weit, in unser Unternehmen zu investieren" (über die Sie mehr im Artikel "Beyond The Printed Page" von Life Science Leader lesen können, "How Life- Bank Became A Life-Changing Investment").

Obwohl die Beziehungen und das Geschäft ziemlich schnell wuchsen, brachte LifeBank die LifeBank zum "vertrauenswürdigen Dienstleister" und die Generierung von Einnahmen erforderte 90-Stunden-Arbeitswochen. Unterdessen hatte das Labor innerhalb des Unternehmens, ebenfalls unter der Leitung von Hariri, damit begonnen, Plazenta auseinanderzunehmen, um herauszufinden, wie sie funktionierten, und entdeckte schnell, dass Plazentazellen an Menschen mit Dingen wie Morbus Crohn verabreicht werden konnten und eine Remission auslösen. "Das hat uns wirklich begeistert und dazu geführt, dass wir unsere Linie von Plazenta-Produkten entwickelt haben, die unter anderem bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden", sagt er. "Im Schnelldurchlauf ein paar Jahre später fanden unsere Forscher in der Plazenta eine neuartige, natürliche Killerzelle, die vorbereitend gegen bösartige Zellen geschützt ist." Dies überzeugte Hariri davon, dass das Plazenta-Immunsystem das Potenzial besitzt, zelluläre Immuntherapieprodukte zur Behandlung von Krebs zu entwickeln. "Wir haben diese plazentare natürliche Killerzelle, die wir in unserer Einrichtung herstellen, in die Klinik gebracht, um hämatologische Krebserkrankungen zu behandeln", bestätigt er. Nicht nur, dass sie einige sehr spannende Ergebnisse sehen, sondern Hariri glaubt auch, dass sie dieses Zellprodukt letztendlich in solide Tumore bringen können.

Als Celgene zu dem wurde, was Hariri eher als traditionelles Big Pharma-Unternehmen betrachtete, entwickelte es "mehr eine Präferenz für schnelles Versagen und Weitermachen", erläutert er. "Eine solche Kultur eignet sich nicht gut für Technologien im Entwicklungsstadium." Und obwohl Hariri sagt, dass sein Unternehmen, das zur Cellular Therapeutics Division von Celgene wurde (mit eigenem Hauptsitz und eigener Einrichtung), als unabhängiges Unternehmen behandelt wurde, machte er sich daran, die Celgene Geschäftsleitung davon zu überzeugen, es auszugliedern. "Ich dachte, Celularity könnte die Dinge schneller, billiger und besser machen, als Teil einer Muttergesellschaft zu sein", erklärt er. "Und wenn Celgene ein wichtiger Interessenvertreter bleibt, profitieren sie weiterhin davon." So geht der Einstieg in die Immunonkologie auf die Zelltherapie zurück. "Celgenes erster Deal mit Bluebird und der nachfolgende Deal mit Juno wurden weitgehend von unserer Expertise beeinflusst", fügt er hinzu. Da die Entwicklungsbemühungen von Celularity jedoch nicht im Mittelpunkt der gesamten Geschäftsstrategie von Celgene standen, erwies sich der Wettbewerb um interne Ressourcen als problematisch. "Sie haben den Wert der Teilnahme an uns als Spin-off erkannt, um aus Nicht-Kernforschungsbereichen Kapital zu schlagen, so dass es kein großer Aufwand war, sie zu überzeugen", versichert er.

Obwohl derzeit privat, strebt Hariri an, das Unternehmen eines Tages an die Börse zu bringen. "Die Disziplin, die notwendig ist, um als Aktiengesellschaft in dieser Branche zu agieren, ist nicht nur vorteilhaft für die interne Kultur des Unternehmens, sondern auch wichtig für die konsumentenorientierte Seite des Unternehmens. Der Verbraucher hat ein gewisses Maß an Vertrauen, dass öffentliche Unternehmen unter der Aufsicht von Agenturen wie der SEC agieren", sagt er. Celularity hat bereits zwei Produkte aus seiner funktionellen Regenerationsgruppe auf dem Markt, Interfyl Human Connective Tissue Matrix und Biovance. Darüber hinaus fördert das Geschäftsfeld Biologische Wundversorgung aktiv das UltraMIST Therapy System, eine Gerätetechnologie, die in Verbindung mit der Wundtechnologie des Unternehmens eingesetzt wird. "Wir hoffen, Zelltherapieprodukte innerhalb der nächsten 24 bis 36 Monate kommerziell einsetzen zu können, und ich denke, es gibt einige Anwendungen, die international in bestimmten rezeptiven Jurisdiktionen eingesetzt werden könnten - vielleicht sogar früher", schließt er.

Wir begannen mit diesem Artikel, in dem wir Hariri als "echten Renaissance-Menschen" bezeichneten Aber nach reiflicher Überlegung wäre vielleicht ein exponentieller Renaissance-Mensch besser geeignet. Denn sollte er erfolgreich sein, werden seine Bemühungen weit über das Reale hinausgehen - aber transformatorisch.

Obwohl Celularity, ein Spinout von Celgene im Jahr 2018, seit etwas mehr als einem Jahr existiert, arbeiten viele seiner Mitarbeiter seit vielen Jahren mit Dr. Robert Hariri, dem Mitbegründer und CEO des Unternehmens, zusammen - etwa 20 oder mehr. Auf die Frage nach seinem Ansatz bei der Einstellung von Mitarbeitern antwortete er: "Es besteht kein Zweifel, dass Unternehmen von jedem einzelnen Zahnrad in den Rädern, die Mitarbeiter sind, gebildet oder gebrochen werden" So sagt Hariri, dass er bestrebt ist, Menschen zu finden, die nicht nur mit ihm arbeiten wollen, sondern diejenigen, die an der Vision, dem Traum und der Begeisterung für das Unternehmen teilhaben werden. "Das ist schwer zu tun, denn die Leute werden dir während des Interviews sagen, was immer du zu hören glaubst", gibt er zu. "Wenn ich über die Firma spreche, will ich ein Feuer in ihren Augen sehen. Und wenn sie sich uns anschließen, achte ich sehr genau darauf, ob das Feuer ausgeht oder nicht."

Hariri sagt, dass einige Leute seinen Führungsstil als etwas evangelisch beschreiben. "Hör zu, ich mag es, Menschen dazu zu bringen, begeistert und begeistert zu sein. Was passiert, ist, dass man sehr schnell anfängt, diejenigen auszusortieren, die diese Umgebung mögen und diejenigen, die nicht", bestätigt er. Diejenigen, die es mögen, wollen normalerweise nicht gehen. "Meine technischen Mitarbeiter sind seit ihrer Schulzeit bei mir und jetzt verheiratet und haben Kinder, die sich darauf vorbereiten, selbst zur Schule zu gehen", sagt er. "Jeff Bezos sagte, dass er beim Aufbau von Amazon Missionare eingestellt hat, nicht Söldner, und ich stimme diesem Gedanken voll und ganz zu."

Dr. Robert Hariri, ein erfolgreicher Serienunternehmer und CEO von Celularity, glaubt, dass viele Unternehmen scheitern, weil sie eine sehr lineare Entwicklungsstrategie haben. Und wenn sie einen Meilenstein erreichen und scheitern, gibt es keine große Zukunft. "Viele Wissenschaftler haben eine Entdeckung - ein Molekül, ein biologisches Produkt usw. - und sie denken oft, dass ein einzelnes Asset eines Unternehmens würdig ist. Ich glaube nicht unbedingt daran." Hariri sagt, dass diese Vermögenswerte einer Entwicklungsbeziehung würdig sein mögen, aber er würde nicht rausgehen und ein Unternehmen um so etwas wie ein einzelnes Molekül herum aufbauen, zumindest nicht, bis er eine viel breitere und flexiblere Gelegenheit dafür in der Zukunft sah. "Im Falle von Celularity haben wir ein reichhaltiges Portfolio, das basierend auf Veränderungen, die entlang des Entwicklungszyklus stattfinden, neu ausgerichtet werden kann, was dem Unternehmen einen viel längeren Horizont gibt als einige andere Unternehmen", bestätigt er. Außerdem schadet es nicht, dass Hariri, der Mitbegründer von Celularity, über 170 erteilte oder angemeldete Patente für Entdeckungen besitzt, einschließlich Stammzellen aus der Plazenta, die von der Natur als eines der 10 wichtigsten Patentgebiete auf diesem Gebiet anerkannt wurden.

Als Dr. Robert Hariri die Idee hatte, dass die menschliche Plazenta das Potenzial von Stammzellen für die Entwicklung therapeutischer Medikamente birgt, verstand er, dass die Verwirklichung seines Traums den Aufbau eines biopharmazeutischen Unternehmens erfordern würde. Er wusste auch, dass es die Gründung eines ergänzenden Unternehmens erfordern würde, das in der Lage ist, Plazentas zu sammeln, zu transportieren und zu lagern. "Dem Verständnis der Beziehung zwischen dem Unternehmen und dem Plazentaspender muss viel Aufmerksamkeit geschenkt werden, da sie eine vollständig informierte positive Zustimmung geben müssen", sagt der CEO von Celularity, einem 2018er Spinout von Celgene. "Es gibt einen Bildungsprozess. Der Patient muss die Technologie verstehen, dass er eine beträchtliche Menge an Informationen über die Gesundheitsgeschichte bereitstellen wird und dass die gesammelte Plazenta für die Entwicklung von Produkten und in medizinischen Anwendungen verwendet wird." Eine Ausbildung ist auch für die Ärzte, die die Sammlung durchführen, und für die Krankenhäuser, in denen die Sammlung stattfindet, erforderlich. Darüber hinaus muss der Patient seinen Arzt über das Entnahmeverfahren informieren, und von dort aus stellt Celularity die notwendigen Entnahmegeräte zur Verfügung.

Nach der Abholung wird die Plazenta dann über ein kontrolliertes Kuriersystem verschickt. "Der Arzt macht die Sammlung als Dienstleistung für Celularity, und sie werden für ihre Zeit zurückerstattet", erklärt Hariri. Sobald die Materialien bei Celularity angekommen sind, wird sie in die Protokollverifikation aufgenommen, um sicherzustellen, dass alle notwendigen Schritte zur Qualifizierung des Rohmaterials durchgeführt wurden. "Es handelt sich um einen stark prozeduralisierten Prozess, den wir in den letzten 20 Jahren entwickelt und weiterentwickelt haben", erklärt er.

Laut Hariri hat Celularity Beziehungen zu Geburtszentren, die die Einwilligungs- und Sammelmethoden des Unternehmens verstehen und genehmigt haben. "Es ist in gewisser Weise eine Partnerschaft, da wir einen Teil der Bioabfälle eines Zentrums übernehmen, die sie sonst für die Entsorgung bezahlen müssten", erklärt er. "Deshalb wollen wir sicher sein, dass wir alle internen Risikomanagementstandards erfüllen oder übertreffen, damit sich jeder mit dem Prozess wohl fühlt." Celularity hat Vereinbarungen mit lokalen und regionalen Zentren, weil Hariri glaubt, dass eine größere Vielfalt von Gebern letztendlich wichtig sein könnte.