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#Neues aus der Industrie
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IEM-Identifikation
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Die Kombination von Metabolomik und DNA-Sequenzierung könnte der Schlüssel zur Entdeckung neuer angeborener Stoffwechselfehler bei Kindern sein.
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Obwohl einzeln äußerst selten, machen angeborene Stoffwechselfehler (IEM) einen beträchtlichen Teil des breiteren Spektrums genetischer Störungen aus. Dennoch bleiben sie unterdiagnostiziert und unterbehandelt (1). Eine multidisziplinäre Gruppe mit Sitz an der University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas arbeitet daran, unser Verständnis für diese unterschiedlichen Bedingungen zu verbessern. In einer kürzlich durchgeführten Studie kombinierten sie genomische und metabolische Daten, um Lipoyltransferase-1-Mangel (LIPT1D) zu diagnostizieren, ein IEM, das durch abnormale Gehirnentwicklung, Anfälle und Laktatazidose gekennzeichnet ist (2). Das Team ist optimistisch, dass der neue Ansatz die Grundlage für eine routinemäßigere Identifizierung und Behandlung von IEMs bilden könnte.
"Wir wissen seit langem, dass man viele IEMs behandeln kann, wenn man die zugrunde liegende Stoffwechselstörung schnell aufnimmt", sagt Ralph DeBerardinis, Professor für Kindergenetik und Stoffwechsel an der UT Southwestern und Co-Autor der Arbeit. Phenylketonurie (PKU), ein bekanntes IEM, ist dadurch gekennzeichnet, dass Phenylalanin nicht metabolisiert wird, was zur Anhäufung von Phenylalanin und verwandten Metaboliten in Blut und Urin führt - Anomalien, die durch Labortests leicht erkannt werden können (3). Aber viele andere Krankheiten sind nach wie vor schlecht charakterisiert und viel schwieriger zu lokalisieren - etwas, das DeBerardinis mit fortschrittlichen Techniken angehen will. "Es hat sich gezeigt, dass die Anwendung der breiten Profiltechnologie es uns ermöglichen wird, Stoffwechselstörungen auf einer detaillierteren Ebene zu verstehen, was uns hilft, diese Erkrankungen aufzudecken und letztlich neue Therapien zu entwickeln", sagt er (4).
Dieser Ansatz ermöglicht es uns, neue Zusammenhänge auf dem Stoffwechseldiagramm zu identifizieren und hoffentlich Wege zur Kompensation von Stoffwechselstörungen in IEMs zu entwickeln.....
Ein Teil des Problems besteht darin, dass die derzeitigen diagnostischen Ansätze in ihrem Umfang begrenzt sind. DeBerardinis glaubt das sicherlich, denn selbst die anspruchsvollsten klinischen Tests können nur einen kleinen Teil der potenziellen Marker aufnehmen. "Sie können vielleicht 50 Biomarker oder so in einem High-End-Labor nachweisen", sagt DeBerardinis. "Aber es gibt potenziell Tausende von nachweisbaren Metaboliten im Blut - von denen jeder mit einem neuartigen IEM in Verbindung gebracht werden könnte."
Könnte die von der Gruppe beschriebene Kombination aus breitem genomischem und metabolischem Profiling einen ganzheitlicheren Überblick über das potenzielle Krankheitsbild eines Patienten geben und sogar Hinweise darauf geben, wie man mit dem Mangel umgeht? Der frühe Beweis ist vielversprechend - das Team identifizierte eine Variante in LIPT1, einem Gen, das für die für die 2-Ketosäure-Dehydrogenase-(2KDH)-Funktion erforderliche Lipotransferase kodiert. Sie waren in der Lage, die Variante mit abnormalen Werten von verschiedenen Lipiden, Aminosäuren und organischen Säuren zu assoziieren. Das Ergebnis hat DeBerardinis und seinem Team die Zuversicht gegeben, dass ihr Ansatz von Nutzen ist. "Diese Art von Informationen, diese Charakterisierung von Stoffwechselanomalien, kann uns helfen, über die Behandlung von Krankheiten nachzudenken", sagt DeBerardinis.
Natürlich müssen Anomalien bei Patienten validiert werden - was DeBerardinis schnell hervorhebt: "Wir haben bereits das Stoffwechselprofil von rund 500 Patienten mit einem IEM bewertet", sagt er. "Dazu gehören etwa 100 mit bekannten IEMs und viele andere mit Krankheiten, die wir für neu halten." Die Ergebnisse bestätigen, was DeBerardinis schon lange vermutet - dass jeder Mensch metabolisch einzigartig ist, so wie er genetisch einzigartig ist. "Dieser Ansatz erlaubt es uns, neue Zusammenhänge auf dem Stoffwechseldiagramm zu identifizieren und hoffentlich Wege zu entwickeln, um Stoffwechselstörungen in IEMs zu kompensieren."
Es scheint sicherlich Grund zum Optimismus zu geben, aber DeBerardinis ist bestrebt, zumindest vorerst Vorsicht walten zu lassen. "Wir müssen wirklich zuerst mehr über die metabolische Variabilität in der normalen Bevölkerung wissen", sagt er. Um diese Daten zu erhalten, sucht das Team weiter weg. "Wir haben Kooperationen mit medizinischen Genetikern in Pakistan aufgebaut, wo die Häufigkeit von nicht diagnostizierten IEMs hoch ist. Da diese Population relativ unterbewertet geblieben ist, gibt es die Möglichkeit, Entdeckungen zu machen, die uns helfen, IEMs besser zu verstehen und zu behandeln", sagt DeBerardinis. Und obwohl dieses Projekt erst vor wenigen Monaten begann, sind bereits Fortschritte zu verzeichnen. "Wir haben bisher rund 150 Proben - wir sind sehr gespannt, wohin uns die Arbeit führt."