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Wissenschaftler entdecken Anti-Aging-Potenzial in alten Medikamenten

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In klinischen Studien wird geprüft, ob Rapamycin, ein Medikament, das seit Jahrzehnten als Immunsuppressor dient, auch Krebs und Neurodegenerationen behandeln kann. Wissenschaftler sind auch daran interessiert, seine Anti-Aging-Eigenschaften zu erforschen.

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Rapamycin hat seinen Namen von Rapa Nui, der Geburtsbezeichnung für die Osterinsel. In den 1960er Jahren gingen Wissenschaftler auf die Insel, um nach neuen antimikrobiellen Wirkstoffen zu suchen. Sie fanden heraus, dass der Boden der Insel Bakterien beherbergt, die "eine Verbindung mit bemerkenswerten antimykotischen, immunsuppressiven und antitumoralen Eigenschaften" enthalten

Seit vielen Jahren glauben Wissenschaftler, dass Rapamycin die meiste Wirkung entfaltet, indem es das entsprechend benannte mechanistische Ziel von Rapamycin (mTOR) blockiert. Sie vermuteten aber auch, dass das Medikament mehr als nur diesen Zellsignalweg durchlaufen könnte.

Durch die Entdeckung eines zweiten Zelltargets für Rapamycin bietet eine aktuelle Studie nun wertvolle Einblicke in das Potenzial des Medikaments als neuroprotektives Anti-Aging-Mittel.

Das zweite Ziel ist ein Protein namens transient receptor potential mucolipin 1 (TRPML1). Die gezielte Anwendung von TRPML1 scheint einen Recyclingprozess anzuregen, der verhindert, dass Zellen mit Abfallmaterial und fehlerhaften Proteinen verstopfen.

Die Anhäufung von fehlerhaften Proteinen in den Zellen ist ein Merkmal des Alterns. Es ist auch ein Markenzeichen von Alzheimer, Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen.

Die Studie ist die Arbeit von Forschern der University of Michigan in Ann Arbor und der Zhejiang University of Technology in China. Sie berichten über ihre Ergebnisse in einem aktuellen PLOS Biology Paper.

Der Hauptstudienforscher ist Haoxing Xu, der ein Labor am Department of Molecular, Cellular, and Developmental Biology an der University of Michigan leitet.

"Die Identifizierung eines neuen Targets von Rapamycin bietet einen Einblick in die Entwicklung der nächsten Generation von Rapamycin, das eine spezifischere Wirkung auf neurodegenerative Erkrankungen haben wird", sagt Wei Chen, Co-Leiter der Studie, der in Xus Labor arbeitet.

Rapamycin und Autophagie

Seit der Entdeckung von Rapamycin haben sich die vielfältigen Einsatzmöglichkeiten als Immunsuppressor von der Verhinderung der Immunabstoßung von Organtransplantaten bis hin zur Beschichtung von Stents, die offene Koronararterien stützen, ausgeweitet.

Die Food and Drug Administration (FDA) hat auch mehrere Rapamycinderivate, sogenannte "Rapaloge", für klinische Studien zugelassen, um ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von Krebszellen und neurodegenerativen Erkrankungen zu bewerten. Darüber hinaus haben Studien an Säugetieren, Fliegen und anderen Organismen gezeigt, dass Rapamycin die Lebensdauer verlängern kann.

Wenn Rapamycin mTOR blockiert, stoppt es das Zellwachstum. Deshalb interessieren sich Medikamentenentwickler für ihr Potenzial als Krebsmittel, denn unkontrolliertes Zellwachstum ist ein primäres Merkmal von Krebs.

Die Blockade von mTOR setzt aber auch die Autophagie in Gang. Autophagie ist ein weiterer Zellprozess, der beschädigte Zellkomponenten und Proteine, die eine falsche Form haben und nicht richtig funktionieren, entfernt und recycelt.

Die Autophagie hängt von Zellrecycling-Abteilungen ab, die Lysosomen genannt werden, um die Abfallstoffe in molekulare Bausteine zu zerlegen, die die Zelle wieder verwenden kann.

"Die Hauptfunktion des Lysosoms besteht darin, den gesunden Zustand der Zelle aufrechtzuerhalten, da es die schädlichen Stoffe in der Zelle abbaut", erklärt Co-Leiter der Studie, Autor Xiaoli Zhang, der auch im Labor von Xu arbeitet.

"Unter Stressbedingungen", fügt sie hinzu, "kann Autophagie zum Überleben der Zellen führen, indem sie dysfunktionale Komponenten abbauen und die Bausteine der Zellen, wie Aminosäuren und Lipide, bereitstellt."

TRPML1 und Lysosomen

TRPML1 ist ein Protein, das auf der Oberfläche von Lysosomen sitzt und als Kanal für Kalziumionen dient. Es vermittelt Signale, die die Funktion von Lysosomen steuern.

Das Team untersuchte mit einer "Lysosom-Patchklemme" die Rolle von TRPML1. Diese hoch entwickelte Technik ermöglicht es den Forschern, den Betrieb des Kanals zu beobachten. Das Team verwendete in seiner Studie Kulturen von Säugetier- und menschlichen Zellen.

Mit der Patch-Clamp konnte das Team zeigen, dass Rapamycin in der Lage war, den TRPML1-Kanal in den Lysosomen der Zellen unabhängig von mTOR zu öffnen. Es spielte keine Rolle, ob mTOR aktiv oder inaktiv war; der Effekt war derselbe.

Die Forscher fanden auch heraus, dass Rapamycin in Zellen ohne TRPML1 keine Autophagie auslösen konnte. Dies zeigte, dass Rapamycin TRPML1 benötigte, um die Autophagie zu verbessern.

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass "die Identifizierung von TRPML1 als zusätzliches[Rapamycin]-Target, unabhängig von mTOR, zu einem besseren mechanistischen Verständnis der Auswirkungen von[Rapamycin] auf die Zellreinigung führen kann"

"Wir glauben, dass lysosomales TRPML1 signifikant zu den neuroprotektiven und anti-aging Effekten von Rapamycin beitragen kann", sagt Chen.

"Ohne diesen Kanal bekommt man eine Neurodegeneration. Wenn Sie den Kanal stimulieren, ist das eine Anti-Neurodegeneration."

Haoxing Xu