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Biotech-Startup nutzt Nanopartikel zur Induzierung der Immuntoleranz

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Mehr als 100 zugelassene Medikamente in den USA warnen vor immunologischen Nebenwirkungen auf ihren Etiketten. Unzählige andere schaffen es nie in die Regale, weil unerwünschte Immunantworten, die Patienten schädigen und die Wirksamkeit von Medikamentenkandidaten einschränken können.

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Die meisten Gentherapien nutzen beispielsweise Viren, um in die Zellen einer Person einzudringen und ihre DNA zu verändern. Aber diese Viren lösen oft Immunreaktionen aus, die unvorhersehbare Folgen haben können und in einigen Fällen potenzielle Vorteile der Behandlung ausschließen.

Selecta Biosciences arbeitet daran, diese Probleme mit einem nanopartikelbasierten System namens ImmTOR zu überwinden, das nachweislich die Immunantwort des Menschen in vorläufigen klinischen Daten kontrolliert. Das Unternehmen kombiniert seine ImmTOR-Technologie mit biologischen Medikamenten, die unerwünschte Immunantworten verursachen können, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Medikamente zu erhöhen.

"Jedes Mal, wenn Sie mit der Verabreichung eines Medikaments konfrontiert werden, das großartig sein könnte, aber zu einer Immunantwort führen könnte, die zu Ablehnung oder Neutralisierung führt, ist dies ein möglicher Weg, dies zu ändern", sagt Robert Langer, Selecta-Mitbegründer und David H. Koch Institute Professor am MIT. "Immunreaktionen könnten eine gute Sache sein, aber sie könnten auch eine schlechte Sache sein. Mit der Selecta-Plattform können Sie das Immunsystem modulieren, nach oben oder unten drehen. Es wäre wirklich das erste Mal, dass du das tun könntest."

Der führende Medikamentenkandidat des Unternehmens, der sich derzeit in einer Phase-2-Studie mit der U.S. Food and Drug Administration befindet, zielt auf die Behandlung einer schmerzhaften Entzündungskrankheit namens chronische Gicht ab. Über diese Studie hinaus konzentriert sich Selecta auf die wiederholte Dosierung von Gentherapien, die bereits bei Mäusen durchgeführt und in einem kürzlich erschienenen Nature Communications-Papier ausführlich beschrieben wurde.

Seit der Gründung des Unternehmens im Jahr 2008 hat das Forscherteam von Selecta wichtige Fortschritte bei der Weiterentwicklung der Nanopartikeltechnologie gemacht. Die Grundlagen des Unternehmens wurden jedoch weitgehend am MIT gelegt.

Winzige Partikel mit großem Potenzial

Die Wissenschaft hinter der ImmTOR-Technologie von Selecta hat ihre Wurzeln in einem 1994 von Langer und anderen in der Zeitschrift Science veröffentlichten Papier. Das Papier skizzierte ein Verfahren zur Verwendung biologisch abbaubarer Nanopartikel als Vehikel zur Kontrolle der Zirkulation von Medikamenten im Körper. Omid Farokhzad MBA '15 kam 2001 als Postdoc zu Langer's Labor und verbesserte die Fähigkeit der Technologie, bestimmte Zelltypen gezielt einzusetzen. Farokhzad demonstrierte erstmals auch das Potenzial der Technologie in einem lebenden Organismus.

Farokhzad kam 2004 an die Fakultät der Harvard Medical School, wo er derzeit Professor und Direktor des Center for Nanomedicine am Brigham and Women's Hospital ist, aber er und Langer arbeiten bis heute weiter zusammen. Im Jahr 2006 veröffentlichten die beiden Forscher ein viel zitiertes Papier, das zeigt, wie man mit synthetisierten Nanopartikeln Medikamente an Krebszellen liefert.

Im Jahr 2008 gründeten sie Selecta Biosciences mit dem Harvard-Immunologen Ulrich von Andrian, nachdem von Andrian und Farokhzad erkannt hatten, dass es möglich sein könnte, dass die Nanopartikel das Immunsystem kontrollieren, wenn sie die gleiche Form und Größe wie bestimmte Viren haben.

Die drei Gründer begannen mit der Zusammenarbeit mit dem Technology Licensing Office des MIT, um einen bedeutenden Teil des geistigen Eigentums von Selecta zu sichern.

In der Zwischenzeit nutzte Langer sein legendäres Netzwerk (fast 1.000 Wissenschaftler weltweit wurden in seinem Labor auf dem Campus ausgebildet), um das Unternehmen auf den Weg zu bringen. Um die Seedfinanzierung zu sichern, wandte er sich an zwei ehemalige Studenten, die zu Investoren wurden, Polaris Venture Partners Managing Partner Amir Nashat PhD '03 und Noubar Afeyan PhD '87, den Gründer des Investmentfonds Flagship Pioneering. Die erste Einstellung der Gründer war Lloyd Johnston SM '92 PhD '96, der zuvor für ein anderes von Langer gegründetes Unternehmen gearbeitet hatte.

"Ich betrachte diese Unternehmen als eine Art Kindergarten", sagt Langer. "Am Anfang, im ersten oder zweiten Jahr, hilfst du bei fast allem, und wenn das Unternehmen älter wird, brauchen - und wollen - sie immer weniger Unterstützung von dir."

Zunächst arbeitete das Unternehmen an der Entwicklung von Impfstoffen, indem es mit den Nanopartikeln das Immunsystem als Reaktion auf bestimmte Antigene aktivierte. Aber später drehte sie sich, um mit ihrer Technologie die Immuntoleranz zu induzieren. Farokhzad sagt, dass Toleranz ein viel riskanterer, weniger erforschter Weg ist, aber die Belohnungen können viel höher sein, wenn Medikamente die FDA-Zulassung erhalten.

Heute hat das Selecta-Team die Nanopartikeltechnologie optimiert, um spezifische Verbindungen, die das Immunsystem regulieren, so genannte "Immunmodulatoren", zu verkapseln Die Nanopartikel werden in den Körper injiziert, sammeln sich in Organen an, in denen die Immunreaktionen koordiniert sind, und liefern den Immunmodulator an spezialisierte Immunzellen. Dann wird das Medikament verabreicht. Der Immunmodulator lässt das Immunsystem das Medikament vertragen, mildert die Bildung von Antikörpern gegen es und erhöht die Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments.

In Kombination mit Gentherapien enthält Selectas ImmTOR-Nanopartikelplattform Rapamycin, einen Immunmodulator, der derzeit zur Verhinderung der Organabstoßung nach Nierentransplantationen zugelassen ist. Das Rapamycin verhindert die Bildung von Antikörpern, die normalerweise das Virus angreifen, so dass das Virus effektiv in Zellen eindringen und Gene bearbeiten kann.

Der Ansatz ist ein großes Upgrade im Vergleich zu einigen anderen Immunmodulatoren, die einfach die Bildung aller Immunzellen im Körper unterdrücken. Farokhzad vergleicht die Technologie von Selecta mit "Engineering oder Lehre" des Immunsystems, um bestimmte Medikamente zu vertragen.

Die zusätzliche Raffinesse bringt eine Reihe von Vorteilen mit sich. So können beispielsweise die durch viele Gentherapien ausgelösten Immunantworten den Patienten Schaden zufügen oder die Wirksamkeit einer zweiten Dosis auslöschen. In Selectas aktuellem Nature Communications-Papier verwendete das Unternehmen ImmTOR, um diese Gentherapien bei Tieren erfolgreich wieder zu verabreichen. Besonders vielversprechend ist die Redosing für Kinder, die von einer weiteren gentherapeutischen Behandlung im späteren Leben profitieren können.

Insgesamt glaubt Selecta, dass unerwünschte Immunantworten der Hauptgrund dafür sind, dass Medikamentenkandidaten scheitern. Firmenbeamte hoffen, dass ihre Technologie die Anwendungen von Behandlungen wie der Gentherapie drastisch erweitern kann und zu besseren Patientenergebnissen für jedes Medikament führt, das durch Immunantworten behindert wird.

Überall sonst würden die ehrgeizigen Ziele des Unternehmens herausstechen. Aber im Großraum Boston ist Selecta nur eines von einer ständig wachsenden Zahl von Biotech-Unternehmen mit einer Vergangenheit, die auf das MIT zurückzuführen ist, und einem radikalen Plan zur Transformation der Zukunft. Langer hält den boomenden Biotech-Sektor um das MIT nicht für einen Zufall.

"Das MIT hat großartige Absolventen, und die Leute lieben es, hier zu bleiben und zu sehen, was sie zu Produkten führen", sagt Langer. "Das war großartig für Selecta und großartig für Cambridge und deshalb ist die Region Boston das, was sie heute ist."