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Forscher finden genetische Mechanismen, die eine Lippen- und Gaumenspalte auslösen

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BONN, Deutschland/PHILADELPHIA, US: Es ist seit langem bekannt, dass das Gen TP63 zur Entwicklung der Lippen- und Gaumenspalte beitragen kann, aber der genaue Prozess war unklar. Wie dieser Mechanismus funktioniert, hat nun eine gemeinsame Studie der Universitäten Bonn und Pennsylvania geklärt.

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In Europa wird etwa jedes 500. Baby mit einer Lippen- und Gaumenspalte geboren. Die Ursache ist eine Entwicklungsstörung in den ersten Wochen der embryonalen Entwicklung. Infolgedessen wachsen Gesichts- oder Gaumenteile nicht wie gewohnt zusammen.

Dass Mutationen im TP63-Gen besonders schwere Formen dieser Erkrankung auslösen können, ist seit langem bekannt. Die Betroffenen leiden nicht nur unter Spaltbildungen im Gesichtsbereich, sondern auch unter Fehlbildungen der Extremitäten und Erkrankungen von Haut, Haaren und Zähnen. Ursprünglich wurde angenommen, dass TP63 nur eine Rolle bei der Entwicklung dieser syndromatischen Form der Lippen- und Gaumenspalte spielt.

"In den letzten zwei Jahren gibt es jedoch immer mehr Hinweise darauf, dass dies nicht der Fall ist", sagt Co-Autorin Dr. Kerstin Ludwig vom Institut für Humangenetik am Universitätsklinikum Bonn. "In unserer Arbeit konnten wir erstmals zeigen, dass TP63 tatsächlich eine Verbindung zwischen der syndromen und der isolierten Form darstellt und wie es die Gesichtsentwicklung behindert."

Forschern an der University of Pennsylvania ist es gelungen, menschliche Zellen so zu programmieren, dass sie zu Gesichtszellen in Kultur werden. Auf diese Weise konnte das Team die Wirkung von TP63 auf diesen Zelltyp analysieren. Diese Daten wurden von den Bonner Forschern dann mit genetischen Daten großer Patientenkohorten kombiniert. "Wir konnten zeigen, dass TP63 die Aktivität einer Reihe von Genen erhöht, die bei der Entwicklung isolierter Formen der Lippen- und Gaumenspalte eine Rolle spielen", sagt Ludwig.

Darüber hinaus verändert TP63 die Struktur des Chromatins - des Komplexes, der aus DNA und verschiedenen Proteinen besteht. Normalerweise bildet der Chromatinfaden ein kompaktes Bündel im Zellkern. Wenn TP63 jedoch am Gewinde befestigt wird, löst sich die Kugel in diesem Bereich leicht. Zusammen mit anderen Modifikationen kann dies zu einer erhöhten Lesbarkeit eines bestimmten Gens in dieser Region führen.

"TP63 reguliert nach heutigem Kenntnisstand mehrere tausend Stellen in unserem Genom auf diese Weise", sagt Co-Autorin Dr. Julia Welzenbach von der Universität Bonn. "Unter ihnen sind 17, die, wie wir bereits aus großen genetischen Studien wissen, an der Bildung von Scheren beteiligt sind, und eine große Anzahl anderer Regionen, deren Beteiligung bisher unbekannt war."

Die große Anzahl der durch TP63 aktivierten Regionen zeigt, wie wichtig dieses Gen beim Menschen ist. Ist seine Funktion durch eine Mutation stark beeinträchtigt, betrifft dieser Defekt in der Regel eine große Anzahl von Organen. Dies erklärt, warum TP63 ursprünglich nur mit der syndromatischen Form der Lippen- und Gaumenspalte verbunden war. "Bei der nicht-syndromen Form beschränkt sich ihre störende Aktivität jedoch auf die Entwicklung von Gesichtszellen", sagt Ludwig.

Mit dem neu etablierten Zellsystem steht den Wissenschaftlern ein Werkzeug zur Verfügung, mit dem sie die biologischen Ursachen dieser Entwicklungsstörung genauer untersuchen können. "Zum Beispiel könnten wir den Einfluss verschiedener Umweltfaktoren auf die TP63-Aktivität in Gesichtszellen testen", sagt Ludwig. Es ist bekannt, dass Umwelteinflüsse das Risiko einer Gesichtsmissbildung erhöhen können. Langfristig könnten solche Tests daher zu Empfehlungen für eine bessere individuelle Prophylaxe führen, die insbesondere für Familien mit einer genetischen Veranlagung gilt.

Die Studie mit dem Titel "p63 establishes epithelial enhancers at critical craniofacial development gene" wurde in der Mai 2019 Ausgabe von Science Advances veröffentlicht.