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#Neues aus der Industrie
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Verbindungen zeigen vielversprechende Wirkung bei der Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs
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Die primäre Behandlung von fortgeschrittenem oder aggressivem Prostatakrebs besteht darin, die körpereigene Produktion von männlichen Hormonen, den sogenannten Androgenen, die das Wachstum der Krebszellen antreiben, chemisch oder operativ zu kurzschließen.
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Nach einigen Jahren wird der Krebs jedoch immer resistenter gegen diese Behandlung und nimmt dann seinen tödlichen Verlauf wieder auf.
Jetzt, in Mausmodellen und Prostatakrebs-Zelllinien, haben Forscher der University of Michigan die vorläufige Wirksamkeit eines neuen Satzes von Verbindungen demonstriert, die einen potenziellen Fortschritt in der Behandlung von metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakrebs bieten - einer Substanz, die viele der üblichen Mechanismen der Behandlungsresistenz zu vermeiden scheint.
Ihre Ergebnisse wurden in der Zeitschrift Clinical Cancer Research veröffentlicht.
Die neue Strategie nutzt die Kraft eines natürlichen zellulären Recyclingsystems, um eine Familie von Proteinen anzugreifen, die als BET-Proteine bekannt sind, und unterbricht so zwei wichtige Signalwege, die am Krebswachstum beteiligt sind.
"Angesichts der starken präklinischen Daten in unserer Studie glauben wir, dass BET-Degraders als Teil eines breiteren Kombinationstherapieansatzes zur Behandlung von kastrationsresistentem Prostatakrebs untersucht werden sollten - einschließlich PARP-Hemmern, platinbasierten Medikamenten, Androgenrezeptor-Antagonisten und Immuntherapien", sagte Steven Kregel, Erstautor der Studie, Mitglied des U-M Rogel Cancer Center und Direktor des Michigan Center for Translational Pathology.
Die Entwicklung besserer Behandlungen könnte einen signifikanten Einfluss haben. Prostatakrebs ist die zweithäufigste Ursache für den Krebstod bei amerikanischen Männern hinter Lungenkrebs, so die American Cancer Society. Etwa jeder neunte Mann wird während seines Lebens mit Prostatakrebs diagnostiziert, und einer von 41 stirbt an der Krankheit.
Degradatoren vs. Inhibitoren
Wissenschaftler haben diese Gruppe von Bromodomänen und Extraterminalen (BET) mit Proteinen seit mehreren Jahren im Visier. Und frühere Forschungen im Chinnaiyan-Labor haben gezeigt, dass BET-targeting-Verbindungen dadurch funktionieren, dass sie die Wirkung dieser Proteine blockieren - obwohl ihr Nutzen durch Nebenwirkungen, Toxizität und schnelle Resistenz gegen sie eingeschränkt wurde.
Die neuen Verbindungen greifen die BET-Proteine jedoch anders an. Mit Hilfe einer Technologie namens Proteolyse-Targeting-Chimären (PROTAC) entwickelten die Forscher BET-Abbauprodukte, um die Zielproteine für das Recycling durch die körpereigenen Reinigungssysteme zu markieren.
Die in der Studie verwendeten Verbindungen wurden von Bing Zhou, einem ehemaligen Postdoc im Labor von Shaomeng Wang, dem Warner-Lambert/Parke-Davis-Professor und Professor für Innere Medizin und Pharmakologie an der U-M Medical School entwickelt.
"Die Inhibitoren, die auf die BET-Proteine abzielen, sind alle konkurrenzfähige Inhibitoren, und man muss hohe Konzentrationen haben, um seinen natürlichen Liganden zu übertreffen", sagte Kregel. "Und man muss sie über einen langen Zeitraum verabreichen, denn sobald man aufhört, werden die Proteine einfach wieder dort binden, wo sie es normalerweise tun würden, und die onkogene Gen-Transkription aktivieren."
Die BET-Abbauprodukte hingegen können die BET-Proteine aus den Krebszellen entfernen und die Signalisierung des Androgenrezeptors sowie eines krebsfahrenden Gens, bekannt als MYC, stören, und zwar in viel niedrigeren Konzentrationen als die Inhibitoren, fanden die Forscher.
"Die Idee war, diese neue Art von Molekül zu entwickeln und zu verwenden, diese Proteinabbaufaktoren, die das Protein schneller loswerden können, als es die Zelle schaffen kann", sagte Wang.
Die U-M-Kooperation ist nicht die erste, die mit BET-Degradern experimentiert, aber sie ist die erste, die das therapeutische Potenzial und den tiefen Mechanismus von BET-Degradern zur Behandlung von kastrationsresistentem Prostatakrebs untersucht.
Vielversprechende Ergebnisse bei Mäusen und Zellen
Die von U-M entwickelten BET-Abbauprodukte unterdrückten signifikant das Krebswachstum in Prostatakrebs-Zelllinien und in Mausmodellen, die patientenbasierte Tumore, so genannte Xenografts, verwendeten.
Tatsächlich hat das Wang-Labor umfangreiche Optimierungsarbeiten an seinen BET-Abbauprodukten durchgeführt, um einen Kandidaten zu identifizieren, der in die klinische Entwicklung übergeht, erklärt Wang.
Die Arbeit identifizierte auch Lipidstoffwechsel-Biomarker, die hilfreich sein würden, um die Reaktion der Patienten auf das Medikament zu überwachen und anzuzeigen, wie effektiv es die Tumore behandelt, stellen die Forscher fest.
"Das ist genau die Art von Projekt, die sich ideal für die Wirkstoffforschung bei U-M eignet - es kombiniert modernste Einrichtungen, tiefes Krankheitswissen und Stärke bei der Entdeckung und Optimierung von Wirkstoffen", sagte Vincent Groppi, Direktor von Michigan Drug Discovery, einer universitätsübergreifenden Zusammenarbeit zur Suche, Finanzierung und Betreuung von Wirkstoffforschungsprojekten.